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13-10-2015

A citrulina, um papel fundamental no ciclo da ureia

UreiaA citrulina é um aminoácido não essencial, o que quer dizer que o organismo pode fabricá-la a partir de outros aminoácidos existentes no corpo. Com a ornitina e a arginina, desempenha um papel fundamental naquilo que se chama o ciclo da ureia, durante o qual é eliminado o amoníaco em excesso no organismo.

O metabolismo da citrulina divide-se em dois campos: a citrulina livre e as proteínas citrulinadas. O metabolismo da citrulina livre implica três enzimas chave: a NO sintetase (Nos), a ornitina carbamoiltransferase (OCT), que produz a citrulina, e a arginosucinato sintetase (ASS), que a converte em arginosucinato.
A distribuição destas enzimas nos tecidos permite distinguir três vias metabólicas para a citrulina. Em primeiro lugar, no fígado, a citrulina é sintetizada localmente pela OCT e metabolizada pela ASS na produção da ureia. De seguida, na maioria dos tecidos que produzem NO, a citrulina é reciclada em arginina através da ASS para aumentar a disponibilidade da arginina para produzir NO. Por fim, a citrulina é sintetizada no intestino a partir da glutamina (com a OCT) libertada no sangue e de novo convertida em arginina nos rins (pela ASS). Nesta última via, a citrulina circulante é na realidade uma forma mascarada da arginina – para evitar a sua captação pelo fígado. Cada uma destas vias está associada a patologias sendo o mais interessante que a citrulina poderia talvez ser utilizada para controlar ou tratar algumas delas. A citrulina foi durante muito tempo administrada para tratar problemas hereditários do ciclo da ureia e, mais recentemente, estudos realizados sugerem que poderia ser utilizada para controlar a produção de óxido nítrico 1.

Eliminação do amoníaco em excesso

O azoto representa 78% do ar e constitui a principal fonte deste elemento. Encontramo-lo na forma gasosa ou mineral. A sua incorporação nas moléculas biológicas faz-se por fixação biológica ou não biológica. Independentemente da sua forma inicial, o azoto é finalmente convertido em amoníaco ou em ião amónio que é depois transformado em função amina ou amido.
O amoníaco que deriva da fixação biológica do azoto atmosférico, da redução dos nitratos ou da absorção do ião amónio é tóxico para o organismo. O catabolismo de um grande número de compostos azotados conduz à produção do amoníaco, tóxico para o organismo a partir de uma determinada concentração.

Os aminoácidos, provenientes da hidrólise das proteínas, são quantitativamente os maiores produtores de amoníaco através da acção combinada das amino-transferases (que transferem o grupo amina de um aminoácido para o alfa-cetoglutamato de forma a formar o glutamato) e da glutamato desidrogenase.
A glutamina é a forma de transporte não tóxica do amoníaco. É formada nos músculos, no fígado e no sistema nervoso. É depois excretada no sangue, onde a sua taxa é superior à dos restantes aminoácidos. Nos rins e no intestino, a glutamina circulante sofre a acção da glutaminase, que a hidrolisa em glutamato e amoníaco.

A degradação das purinas, das pirimidinas, das catecolaminas e de outras aminas constitui igualmente uma fonte de formação de amoníaco. O transporte do amoníaco faz-se de duas formas privilegiadas:
    - a glutamina formada por fixação do amoníaco no glutamato com consumo de energia;
    - a ureia formada exclusivamente no fígado, que contribui para a eliminação do amoníaco.

O ciclo da ureia

A sequência das reacções que conduzem à eliminação do excesso de amoníaco ou de ião amónio comporta uma fase mitocondrial e uma fase citosólica que apenas se desenrola no fígado.

- A fase mitocondrial
Nas mitocôndrias, a carbam(o)ilmfosfato sintetase utiliza o CO2, o NH3 e o 2 ATP para formar o carbam(o)ilfosfato. A este último junta-se a ornitina. Por acção da ornitina carbam(o)iltransferase (transcarbamilase), o radical carbamoil é transferido para a ornitina, de modo a formar a citrulina.

- A fase citosólica
A citrulina obtida desta forma é transportada para o citosol. Por acção da arginosucinato sintetase, a citrulina condensa-se com o aspartato para produzir o arginosucinato. Esta é catalizada por uma arginosucinato liase que assegura a clivagem em L-arginina e fumarato. Esta reacção intervém também na síntese da arginina.
O fumarato é transportado para as mitocôndrias e retomado pelo ciclo de Krebs, que o oxida em oxaloacetato, que será transaminado em aspartato. Desta forma cria-se a ligação entre o ciclo de Krebs e o ciclo da ureia.
A hidrólise da arginina termina o ciclo, com a formação da ureia e da ornitina. A ureia é excretada para ser eliminada na urina ao passo que a ornitina é transportada para as mitocôndrias para reiniciar o ciclo.
Um aumento do amoníaco (ião amónio) no sangue conduz à hiperamoniemia. O excesso de amoníaco pode provocar danos irreversíveis no cérebro, coma e morte. Acarreta uma subida excessiva do glutamato e da glutamina. Esta hiperamoniemia pode ser o resultado de deficiências adquiridas ou herdadas relativas às enzimas do ciclo da ureia.
Qualquer disfunção do fígado causada pelo alcoolismo, uma hepatite, uma obstrução dos canais biliares, caso não seja tratada, altera o papel de desintoxicação do fígado e, consequentemente, o ciclo da ureia. Isso tem como consequência uma subida do nível de amoníaco na circulação sanguínea.
A toma de um suplemento com L-citrulina e/ou L-arginina faz parte integrante do tratamento das perturbações do ciclo da ureia.

A citrulina, precursora da arginina

A toma de um suplemento em arginina parece lógica nas situações em que este aminoácido se torna essencial como, por exemplo, após uma ressecção intestinal significativa. A arginina é absorvida e em grande parte metabolizada pelo fígado.
A citrulina não é capturada pelo fígado e passa livremente até aos rins, onde é metabolizada em arginina;
É portanto uma boa candidata para gerar arginina e melhorar o estado nutricional.
Um estudo realizado com ratos mostrou que a toma de um suplemento alimentar de citrulina é uma forma eficaz de aumentar os níveis de arginina e de melhorar o equilíbrio do azoto após uma ressecção significativa do intestino2.

Produção de ácido nítrico

O óxido nítrico ajuda a regular a tensão arterial quando é sintetizado no endotélio vascular, a camada das células lisas (as células epiteliais) que revestem o interior das paredes dos vasos sanguíneos. Aí, exerce um efeito vasodilatador, reduzindo assim a tensão arterial e aumentando o fluxo sanguíneo.
Os benefícios da arginina derivam essencialmente da sua capacidade de libertar óxido nítrico. A este nível, a L-arginina e a L-citrulina actuam em conjunto como carburante para produzir o óxido nítrico nos vasos sanguíneos. A L-arginina é o único precursor do óxido nítrico. Contudo, isoladamente não consegue maximizar a sua produção, tendo para isso de actuar em sinergia com a L-citrulina. A conversão da L-arginina em óxido nítrico origina como produto derivado a L-citrulina, que, por seu lado, é convertida novamente em L-arginina, que pode então produzir mais ácido nítrico.

Reduz a proliferação das células dos músculos involuntários vasculares

As lesões do endotélio desempenham um papel importante na aterosclerose. Os danos no endotélio têm como resultado a proliferação de células de músculos involuntários vasculares. Trabalhos realizados com coelhos mostraram que a L-citrulina poderia relaxar o arco da aorta. Um estudo examinou o efeito da L-citrulina na proliferação de células de músculos involuntários vasculares. Os resultados sugerem que a L-citrulina reduz a proliferação de células de músculos involuntários vasculares3.
Um estudo examinou a influência da ingestão de L-arginina, L-citrulina e de antioxidantes (vitaminas E e C) no avanço da aterosclerose em coelhos alimentados com uma alimentação rica em colesterol. Nos coelhos, as características de uma aterosclerose induzida por uma alimentação rica em colesterol traduzem-se por uma disfunção das células vasculares endoteliais, com uma perturbação da vasodilatação da aorta e do fluxo sanguíneo arterial, pelo desenvolvimento de lesões ateromatosas e por um aumento da produção do anião superóxido na aorta torácica e da expressão dos genes sensíveis à oxidação. Os coelhos foram tratados durante 12 semanas com L-arginina, L-citrulina e/ou antioxidantes. A L-arginina e a L-citrulina, isoladas ou associadas a antioxidantes, originaram uma melhoria da vasodilatação ligada ao endotélio e do fluxo sanguíneo, bem como uma regressão muito significativa das lesões ateromatosas e uma diminuição da produção de anião superóxido e da expressão de genes sensíveis à oxidação. Estes efeitos surgiram de forma concomitante com um aumento no endotélio da aorta da expressão da sintase NO, de NO2 + NO plasmáticos e dos níveis de cGMP. Estas observações indicam que a ingestão de determinadas substâncias que estimulam o NO, incluindo a L-arginina, a L-citrulina e antioxidantes, pode reverter o estado do stress oxidativo e inverter o agravamento da aterosclerose4.

Modula o metabolismo proteico muscular

Uma equipa de investigadores franceses mostrou recentemente que a citrulina modula o metabolismo proteico muscular nos ratos idosos desnutridos.
30 ratos idosos (19 meses) foram submetidos a uma alimentação restrita (50% da ingestão alimentar habitual) durante 12 semanas. Foram divididos aleatoriamente em três grupos: 10 animais foram sacrificados e os 20 restantes voltaram a ser alimentados durante uma semana com uma alimentação padrão ou uma alimentação complementada com citrulina. A alimentação normal não teve qualquer efeito na síntese das proteínas nem no conteúdo muscular em proteínas. A toma do suplemento de citrulina, pelo contrário, levou a uma síntese mais elevada das proteínas e a um conteúdo muscular em proteínas mais elevado. Na verdade, uma dieta enriquecida em citrulina permitiu um aumento significativo da acreção proteica a nível muscular, ligada a um forte aumento da síntese proteica. Estudos preliminares realizados in vitro sugerem que a citrulina poderia estimular directamente a síntese proteica. Pensava-se, até hoje, que apenas a leucina possuía tal efeito 5.



Referências: 1. Curis E. et al., Almost all about citrulline in mammals, Amino Acids, 2005 Nov, 29(3): 177-205.
2. Osowska S. et al., Citrulline increases arginine pools and restores nitrogen balance after massive intestinal resection, Gut., 2004 Dec, 53(12): 1781-6.
3. Ruiz E. et al., L-citrulline, the by-product of nitric oxide synthesis, decreases vascular smooth muscle cell proliferation, Pharmacology, July 1999, vol. 290, issue 1: 310-313.
4. Hayashi T. et al., L-citrulline, and L-arginine supplementation retards the progression of high-cholesterol diet induced atherosclerosis in rabbits, PNAS, September 20, 2005, vol. 102, n° 38: 13681-13686.
5. Osowska S. et al., Citrulline modulates muscle protein metabolism in old malnourrished rats, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2006 April, (epub ahead of print).
R
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L-Citrulline

Precursor da arginina no quadro do ciclo da ureia

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