La citrullina, un elemento chiave nel ciclo dell'urea

La citrullina è un aminoacido non essenziale, il che significa che l'organismo riesce a sintetizzarla a partire da altri aminoacidi presenti nel corpo. Insieme all'ornitina e all'arginina, svolge un ruolo fondamentale nel cosiddetto ciclo dell'urea durante il quale viene eliminata l'ammoniaca in eccesso nell'organismo.

Il metabolismo della citrullina si divide in due ambiti: la citrullina libera e le proteine citrullinate. Il metabolismo della citrullina libera coinvolge tre enzimi chiave: l'NO sintetasi (NOS), l'ornitina carbamiltrasferasi (OTC), che genera la citrullina, e l'argininsuccinato sintetasi (ASS) che la converte in arginosuccinato.
La distribuzione di questi enzimi nel tessuto consente di distinguere tre percorsi metabolici per la citrullina. Innanzitutto, nel fegato, la citrullina viene sintetizzata localmente dall'OCT e metabolizzata dall'ASS durante produzione dell'urea. In seguito, nella maggior parte dei tessuti che producono NO, la citrullina viene riciclata in arginina attraverso l'azione dell'ASS per aumentare la disponibilità dell'arginina e quindi la produzione di NO. Infine, nell'intestino la citrullina viene sintetizzata dalla glutammina (mediante l'OCT) rilasciata nel sangue e nuovamente convertita in arginina a livello dei reni (da parte dell'SSA). In quest'ultima modalità, la citrullina in circolazione è in realtà una forma mascherata di arginina per evitare la sua captazione da parte del fegato. Ognuno di questi percorsi è associato ad alcune patologie e la cosa più interessante è che la citrullina potrebbe essere utilizzata per gestire o trattare alcune di esse. La citrullina è stata somministrata per un lungo periodo nel trattamento di disturbi ereditari del ciclo dell'urea e, più recentemente, alcuni studi hanno suggerito che essa potrebbe essere utilizzata per controllare la produzione di ossido nitrico¹.

Eliminazione di ammoniaca in eccesso

L'aria è composta per circa il 78% di azoto e costituisce la fonte principale di questo elemento. L'azoto si trova sotto forma di gas e minerali. La sua incorporazione nelle molecole biologiche avviene mediante fissazione biologica o non biologica. Qualunque sia la sua forma, l'azoto viene convertito in ammoniaca o ione ammonio, il quale viene successivamente trasformato in funzione ammina o ammide.
L'ammoniaca che deriva dalla fissazione biologica dell'azoto atmosferico, dalla riduzione dei nitrati o dall'assorbimento dello ione ammonio risulta tossica per l'organismo. Il catabolismo di un gran numero di composti contenenti azotati porta alla produzione di ammoniaca che, in determinate concentrazioni, è tossica per l'organismo.

Gli aminoacidi, provenienti dall'idrolisi delle proteine, sono i maggiori produttori di ammoniaca (a livello quantitativo), attraverso l'azione combinata delle aminotransferasi (che trasferiscono il gruppo amminico di un amminoacido sull'alfa-chetoglutarato per formare il glutammato) e della glutammato deidrogenasi.
La glutammina rappresenta la forma di trasporto non tossica dell'ammoniaca. Si forma a livello di muscoli, fegato e sistema nervoso. Viene successivamente escreta nel sangue dove il tasso è superiore a quello degli altri aminoacidi. All'interno di rene e intestino, la glutammina circolante subisce l'azione della glutaminasi che la idrolizza in glutammato e ammoniaca.

Inoltre, la degradazione di purine, pirimidine, catecolamine e altre ammine costituisce una fonte di formazione di ammoniaca. Il trasporto dell'ammoniaca avviene mediante due forme privilegiate:

- Glutammina formata mediante fissazione dell'ammoniaca sul glutammato con consumo energetico.
- Urea formata esclusivamente a livello del fegato, che contribuisce all'eliminazione dell'ammoniaca.

Ciclo dell'urea

La sequenza di reazioni che conducono all'eliminazione dell'eccesso di ammoniaca o di ione ammonio comporta una fase mitocondriale e una citosolica e si verifica solo a livello del fegato.

- Fase mitocondriale
Nei mitocondri, l'enzima carbammilfosfato sintetasi utilizza CO2, NH3 e 2 molecole di ATP per formare il carbammilfosfato. A quest'ultimo si aggiunge l'ornitina. Sotto l'azione dell'ornitina carbamiltrasferasi (transcarbamilasi), il radicale carbamilico viene trasferito sull'ornitina per formare la citrullina.

- Fase citosolica
La citrullina così ottenuta viene trasportata all'interno del citosol. Sotto l'azione dell'argininsuccinato sintetasi, la citrullina si unisce all'aspartato per formare l'arginosuccinato. Questa reazione è catalizzata dall'arginosuccinato liasi, che assicura la scissione in L-arginina e fumarato, ed è coinvolta nella sintesi di arginina.
Il fumarato viene trasportato nei mitocondri e recuperato dal ciclo di Krebs che lo ossida in ossaloacetato, il quale a sua volta verrà transaminato in aspartato. In questo modo si crea un collegamento tra il ciclo di Krebs e quello dell'urea.
L'idrolisi dell'arginina termina il ciclo con la formazione di urea e ornitina. L'urea viene escreta per essere eliminata mediante le urine, mentre l'ornitina viene trasportata nei mitocondri per riprendere il ciclo.
Un aumento di ammoniaca (ione ammonio) nel sangue ha come conseguenza una situazione di iperammoniemia. L'ammoniaca in eccesso può determinare danni irreversibili a livello cerebrale, il coma e la morte. Provoca un eccessivo aumento di glutammato e glutammina. Tale iperammoniemia può risultare da carenze acquisite o ereditarie a livello degli enzimi del ciclo dell'urea.
Tutte le disfunzioni del fegato causate da abuso di alcol, epatite, ostruzione del dotto biliare, se non trattata, alterano il ruolo di disintossicazione del fegato e, di conseguenza, il ciclo dell'urea. Ciò si traduce in un aumento della concentrazione di ammoniaca nel sangue.
Un'integrazione in L-citrullina e/o L-arginina è parte integrante del trattamento dei disturbi del ciclo dell'urea.

La citrullina, il precursore dell'arginina

Un'integrazione in arginina ha senso in situazioni in cui questo aminoacido diventa essenziale, ad esempio in seguito a un'importante resezione intestinale. In larga misura, l'arginina viene assorbita e metabolizzata dal fegato.
La citrullina non viene captata dal fegato e giunge liberamente ai reni a livello dei quali viene metabolizzata in arginina.
Si tratta dunque di un buon candidato per generare arginina e migliorare lo stato nutrizionale.
Uno studio condotto sui ratti ha dimostrato che integrare l'alimentazione mediante citrullina rappresenta un metodo efficace per aumentare i livelli di arginina e migliorare l'equilibrio di azoto in seguito a un'importante resezione intestinale².

Produzione di acido nitrico

Quando sintetizzato a livello dell'endotelio vascolare, l'ossido nitrico aiuta a regolare la pressione sanguigna e lo strato di cellule lisce (cellule epiteliali) che rivestono l'interno delle pareti dei vasi sanguigni. Inoltre esercita un effetto vasodilatatore, riducendo la pressione sanguigna e aumentando il flusso vascolare.
I benefici dell'arginina derivano principalmente dalla sua capacità di rilasciare ossido nitrico. A questo livello, la L-arginina e la L-citrullina collaborano insieme come combustibile per la produzione di ossido nitrico all'interno dei vasi sanguigni. La L-arginina rappresenta l'unico precursore dell'ossido nitrico ma, di per sé, essa non è in grado di massimizzare la sua produzione e per tale motivo deve lavorare sinergicamente con la L-citrullina. La conversione della L-arginina in ossido nitrico ha come prodotto derivato la L-citrullina, la quale è convertita in L-arginina, che a sua volta può quindi determinare la produzione di maggiori quantità di acido nitrico.

Riduce la proliferazione di cellule della muscolatura liscia vascolare

Le lesioni dell'endotelio svolgono un ruolo importante in caso di aterosclerosi. Danni a livello dell'endotelio determinano la proliferazione di cellule della muscolatura liscia vascolare. Alcuni studi condotti sui conigli hanno già dimostrato che la L-citrullina rilassa l'anello aortico. Uno studio ha esaminato l'effetto della L-citrullina sulla proliferazione di cellule della muscolatura liscia vascolare. I risultati suggeriscono che la L-citrullina riduce la proliferazione di cellule della muscolatura liscia vascolare³.
Uno studio ha esaminato l'influenza dell'ingestione di L-arginina, L-citrullina e antiossidanti (vitamine E e C) sulla progressione dell'aterosclerosi nei conigli alimentati con una dieta ricca in colesterolo. Nei conigli, le caratteristiche di aterosclerosi indotta da una dieta ricca in colesterolo determinano una disfunzione delle cellule vascolari endoteliali accompagnata da disturbo della vasodilatazione dell'aorta e del flusso sanguigno arterioso, sviluppo di lesioni aterosclerotiche, aumento della produzione di anione superossido all'interno dell'aorta toracica ed espressione di geni sensibili all'ossidazione. I conigli sono stati trattati per un periodo di 12 settimane mediante L-arginina, L-citrullina e/o antiossidanti. La L-arginina e la L-citrullina, da sole o in combinazione con gli antiossidanti, hanno determinato un miglioramento della vasodilatazione a carico dell'endotelio e del flusso sanguigno, nonché una notevole regressione delle lesioni aterosclerotiche e una diminuzione della produzione di anione superossido e dell'espressione dei geni sensibili all'ossidazione. Nell'endotelio aortico, questi effetti si sono verificati in concomitanza all'aumento dell'espressione di NO sintetasi, NO2 + NO plasmatico e dei livelli di cGMP. Tali osservazioni indicano che l'ingestione di alcune sostanze stimolano l'NO, incluse la L-arginina, la L-citrullina e gli antiossidanti che possono annullare lo stato di stress ossidativo e invertire la progressione dell'aterosclerosi⁴.

Modula il metabolismo proteico muscolare

Un gruppo di ricercatori francesi ha recentemente dimostrato che la citrullina, nei ratti in età avanzata in stato di denutrizione, modula il metabolismo proteico muscolare.
30 ratti in età avanzata (di 19 mesi) sono stati sottoposti a una restrizione alimentare (50% della normale assunzione di cibo) per un periodo di 12 settimane. Essi sono stati divisi casualmente in tre gruppi: 10 ratti sono stati "sacrificati", gli altri 20 sono stati nuovamente alimentati per una settimana mediante una dieta normale o un'alimentazione integrata in citrullina. La dieta normale non ha avuto alcun effetto sulla sintesi delle proteine o sul contenuto proteico dei muscoli. L'integrazione in citrullina ha tuttavia determinato una maggior quantità di proteine sintetizzate e un contenuto di proteine muscolari sempre più importante. In effetti, una dieta arricchita con citrullina permette un significativo aumento dell'accrescimento proteico a livello muscolare legato a un notevole aumento della sintesi proteica. Alcuni studi preliminari ottenuti in vitro suggeriscono che la citrullina potrebbe stimolare direttamente la sintesi proteica. Fino ad ora si pensava che solo la leucina possedesse tale effetto⁵.

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Riferimenti: 1. Curis E. et al., Almost all about citrulline in mammals, Amino Acids, 2005 Nov, 29(3): 177-205.
2. Osowska S. et al., Citrulline increases arginine pools and restores nitrogen balance after massive intestinal resection, Gut., 2004 Dec, 53(12): 1781-6.
3. Ruiz E. et al., L-citrulline, the by-product of nitric oxide synthesis, decreases vascular smooth muscle cell proliferation, Pharmacology, July 1999, vol. 290, issue 1: 310-313.
4. Hayashi T. et al., L-citrulline, and L-arginine supplementation retards the progression of high-cholesterol diet induced atherosclerosis in rabbits, PNAS, September 20, 2005, vol. 102, n° 38: 13681-13686.
5. Osowska S. et al., Citrulline modulates muscle protein metabolism in old malnourrished rats, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2006 April, (epub ahead of print).R