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13-10-2015

Das Citrullin, eine fundamentale Rolle im Harnstoffzyklus

UreeDas Citrullin ist eine nicht essentielle Aminosäure, das heiβt, der Organismus kann sie aus anderen Aminosäuren, die im Körper vorkommen, herstellen. Zusammen mit dem Ornithin und dem Arginin spielt sie eine fundamentale Rolle in dem sogenannten Harnstoffzyklus, bei dem das überschüssige Ammoniak im Organismus ausgeschieden wird.

Der Stoffwechsel des Citrullins wird in zwei Bereiche eingeteilt: das freie Citrullin und die citrullinierten Proteine. Der Stoffwechsel des freien Citrullins impliziert drei Schlüsselenzyme: die NO-Synthase (NOS), die Ornithin-Carbamoyltransferase (OCT), die das Citrullin produziert und die Argininosuccinat-Synthase (ASS), die es in Argininosuccinat umwandelt.
Die Verteilung dieser Enzyme in den Geweben ermöglicht es, drei Stoffwechselwege für das Citrullin zu unterscheiden. Zunächst wird das Citrullin in der Leber lokal durch die OCT synthetisiert und durch die ASS bei der Harnstoffproduktion metabolisiert. Anschlieβend wird das Citrullin in den meisten Geweben, die Stickstoff produzieren, durch die ASS in Arginin recycelt, um die Verfügbarkeit des Arginins zu erhöhen, um Stickstoffmonoxid zu produzieren. Schlieβlich wird das Citrullin im Darm durch das im Blut freigesetzte Glutamin (mit der OTC) synthetisiert und von neuem in den Nieren in Arginin umgewandelt (durch die ASS). Bei diesem letzten Weg ist das zirkulierende Citrullin in der Tat eine maskierte Form des Arginins, um seine Erfassung durch die Leber zu verhindern. Jeder dieser Wege ist mit Pathologien assoziiert und das Interessanteste ist, dass das Citrullin vielleicht verwendet werden könnte, um einige von ihnen in den Griff zu bekommen oder zu behandeln. Das Citrullin wurde lange Zeit verabreicht, um erblich bedingte Störungen des Harnstoffzyklus zu behandeln und seit kurzem suggerieren Studien, dass es verwendet werden könnte, um die Produktion von Stickoxid zu kontrollieren1.

Ausscheidung des überschüssigen Ammoniaks

Der Stickstoff repräsentiert 78% der Luft und stellt die hauptsächliche Quelle dieses Elementes dar. Man findet ihn in Gas- und Mineralform. Seine Eingliederung in die biologischen Moleküle erfolgt entweder durch die biologische oder die nicht biologische Fixierung. Egal wie seine ursprüngliche Form ist, der Stickstoff wird letztendlich in Ammoniak oder in Ammonium-Ion umgewandelt, das anschlieβend in die Funktion Amine oder Amide umgewandelt wird.
Der Ammoniak, der aus der biologischen Fixierung des atmosphärischen Stickstoffs, der Reduzierung der Nitrate oder der Absorption des Ammonium-Ions stammt, ist für den Organismus giftig. Der Katabolismus einer groβen Anzahl von Stickstoffverbindungen führt zur der Produktion von Ammoniak, der für den Organismus ab einer bestimmten Konzentration toxisch ist.

Die Aminosäuren, die aus der Hydrolyse von Proteinen stammen, sind mengenmäβig die hauptsächlichen Produzenten des Ammoniaks durch die kombinierte Wirkung der Aminotransferasen (die die Aminogruppe einer Aminosäure auf das Alpha-Ketoglutarat transferieren, um das Glutamat zu bilden) und der Glutamatdehydrogenase.
Das Glutamin ist die nicht toxische Transportform des Ammoniaks. Es wird in den Muskeln, in der Leber sowie in dem Nervensystem gebildet. Es wird anschlieβend durch das Blut ausgeschieden, wo sein Wert höher als der von anderen Aminosäuren ist. Das zirkulierende Glutamin in den Nieren und im Darm erhöht die Wirkung der Glutaminase, die es in Glutamat und in Ammoniak hydrolysiert.

Die Degradation von Purinen, Pyrimidinen, Katecholaminen und anderen Aminen ist auch eine Quelle der Bildung von Ammoniak. Der Transport des Ammoniaks findet in zwei privilegierten Formen statt:
    - das Glutamin, das durch die Fixierung des Ammoniaks auf das Glutamat gebildet wird, mit Energiekonsum;
    - der Harnstoff, der ausschlieβlich in der Leber gebildet wird und zur Ausscheidung des Ammoniaks beiträgt.

Der Harnstoffzyklus

Die Sequenz der Reaktionen, die zu der Ausscheidung des überschüssigen Ammoniaks oder Ammonium-Ions führt, besteht aus einer mitochondrialen Phase und einer cytosolischen Phase und läuft nur in der Leber ab.

- Die mitochondriale Phase
Die Carbamoylphosphat-Synthetase verwendet in den Mitochondrien das CO2, das NH3 und das 2-ATP, um das Carbamoylphosphat zu bilden. Das Ornithin fügt sich diesem Letzteren hinzu. Unter der Wirkung der Ornithin-Carbamoyltransferase (Transcarbamylase) wird das Carbamoyl-Radikal auf das Ornithin transferiert, um das Citrullin zu bilden.

- Die cytosolische Phase
Das so gewonnene Citrullin wird in das Cytosol transportiert. Unter der Wirkung der Argininosuccinat-Synthase kondensiert sich das Citrullin mit dem Aspartat, um das Argininosuccinat zu geben. Dieses wird durch eine Argininosuccinat-Lyase katalysiert, die die Spaltung in L-Arginin und Fumarat sichert. Diese Reaktion greift auch in die Synthese des Arginins ein.
Das Fumarat wird in die Mitochondrien transportiert und von dem Krebszyklus aufgenommen, der es in Oxalacetat oxidiert, das in Aspartat transaminiert wird. So wird die Verbindung zwischen dem Krebszyklus und dem Harnstoffzyklus geschaffen.
Die Hydrolyse des Arginins schlieβt den Zyklus mit der Bildung von Harnstoff und Ornithin. Der Harnstoff wird ausgeschieden, um durch den Harn entsorgt zu werden, während das Ornithin in die Mitochondrien transportiert wird, um den Zyklus zurückzusetzen.
Eine Erhöhung des Ammoniaks (Ammonium-Ion) im Blut führt zur Hyperammonämie. Der Überschuss an Ammoniak kann unumkehrbare Schäden auf das Gehirn, Koma und den Tod verursachen. Er hat eine übermäßige Erhöhung von Glutamat und Glutamin zur Folge. Diese Hyperammonämie kann das Ergebnis von erworbenen oder erblichen Mängeln, die die Enzyme des Harnstoffzyklus betreffen, sein.
Jede Störung der Leber, die durch Alkoholismus, eine Hepatitis, eine Obstruktion der Gallengänge verursacht und nicht behandelt wird, beeinträchtigt die Rolle der Entgiftung der Leber und folglich den Harnstoffzyklus. Dies hat eine Erhöhung des Ammoniaks im Blutkreislauf zur Folge.
Eine Supplementation mit Citrullin und/oder L-Arginin ist integrierter Bestandteil der Behandlung von Störungen des Harnstoffzyklus.

Das Citrullin, Vorstufe des Arginins

Eine Supplementation mit Arginin scheint in den Situationen logisch, in denen diese Aminosäure essentiell wird, wie nach einer wichtigen Darmresektion. Das Arginin wird in groβem Umfang durch die Leber absorbiert und metabolisiert.
Das Citrullin wird nicht durch die Leber eingefangen und gelangt frei bis zu den Nieren, wo es in Arginin verstoffwechselt wird.
Es ist folglich ein guter Kandidat, um das Arginin zu erzeugen und den Ernährungsstatus zu verbessern.
Eine Studie mit Ratten hat gezeigt, dass die Supplementation der Nahrung mit Citrullin ein wirksames Mittel ist, um die Argininwerte zu erhöhen und das Stickstoffgleichgewicht nach einer wichtigen Darmresektion zu verbessern2.

Produktion von Salpetersäure

Das Stickoxid hilft, den Blutdruck zu regulieren, wenn es in dem vaskulären Endothel, die Schicht der glatten Zellen (die Epithelzellen), die das Innere der Blutgefäβwände auskleiden, synthetisiert wird. An dieser Stelle übt es einen gefäβerweiternden Effekt aus und verringert so den Blutdruck und erhöht den Blutfluss.
Die positiven Auswirkungen des Arginins stammen essentiell aus seiner Fähigkeit, das Stickoxid freizusetzen. Auf dieser Ebene arbeiten das L-Arginin und das L-Citrullin als Treibstoff zusammen, um das Stickoxid in den Blutgefäβen zu produzieren. Das L-Arginin ist die einzige Vorstufe des Stickoxids. Es kann jedoch allein nicht seine Produktion maximieren und muss deshalb synergetisch mit dem L-Citrullin arbeiten. Die Umwandlung von L-Arginin in Stickoxid stellt als deriviertes Produkt das L-Citrullin her, das seinerseits in L-Arginin umgewandelt wird, das dann mehr Salpetersäure produzieren kann.

Verringert die Proliferation von glatten Gefäβmuskelzellen

Die Endothelschäden spielen eine wichtige Rolle bei der Atherosklerose. Endothelschäden haben die Proliferation von glatten Gefäβmuskelzellen zur Folge. Forschungsarbeiten haben schon gezeigt, dass das L-Citrullin bei dem Kaninchen den Faserring der Aorta lockern könnte. Eine Studie hat den Effekt des L-Citrullins auf die Proliferation der glatten Gefäβmuskelzellen untersucht. Die Ergebnisse suggerieren, dass das L-Citrullin die Proliferation der glatten Gefäβmuskelzellen verringert3.
Eine Studie hat den Einfluss der Einnahme von L-Arginin, L-Citrullin und Antioxidantien (Vitamine E und C) auf das Fortschreiten der Atherosklerose bei Kaninchen, die mit einer cholesterinreichen Nahrung ernährt wurden, untersucht. Bei den Kaninchen offenbaren sich die Charakteristiken einer Atherosklerose, die durch eine cholesterinreiche Ernährung induziert wird, durch eine Störung der vaskulären Endothelzellen mit einer Störung der Vasodilatation der Aorta und des arteriellen Blutflusses, die Entwicklung von atheromatösen Schäden und einer Erhöhung der Produktion des Superoxidanions in der Thoraxaorta und der Expression von Genen, die der Oxidation gegenüber sensibel sind. Die Kaninchen wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen mit L-Arginin, L-Citrullin und/oder Antioxidantien behandelt. Das L-Arginin und das L-Citrullin, allein oder mit den Antioxidantien assoziiert, haben eine Verbesserung der Vasodilatation, die mit dem Endothel und dem Blutfluss assoziiert ist, sowie einen sehr bedeutenden Rückgang der atheromatösen Schäden und eine Verringerung der Produktion des Superoxidanions und der Expression der Gene, die der Oxidation gegenüber sensibel sind, zur Folge gehabt. Diese Effekte sind gleichzeitig mit einer Erhöhung in dem Endothel der Aorta der Expression der NO-, der NO2+ und der Plasma-NO Synthase und der Werte des cGMP aufgetreten. Diese Beobachtungen weisen darauf hin, dass die Einnahme von bestimmten Substanzen, die das NO stimulieren, einschlieβlich das L-Arginin, das L-Citrullin und die Antioxdantien, den Zustand des oxidativen Stress aufhebt und die Progression der Atherosklerose umkehrt4.

Moduliert den Proteinstoffwechsel in den Muskeln

Ein französisches Forschungsteam hat vor kurzem unter Beweis gestellt, dass das Citrullin bei alten, an Mangelernährung leidenden Ratten den Proteinstoffwechsel in den Muskeln moduliert.
30 alte Ratten (19 Monate) wurden einer eingeschränkten Ernährung (50% der gewöhnlichen Nahrungsmittelaufnahme) über einen Zeitraum von 12 Wochen unterworfen. Sie wurden zufallsbedingt in drei Gruppen aufgeteilt: 10 Tiere wurden geopfert und die anderen 20 wurden eine Woche lang mit einer Standardernährung oder einer an Citrullin supplementierten Ernährung neu ernährt. Die normale Ernährung hat keinen Effekt auf die Proteinsynthese oder den Proteingehalt in den Muskeln aufgewiesen. Die Supplementation mit Citrullin hat hingegen eine höhere Proteinsynthese und einen bedeutenderen Proteingehalt in den Muskeln zur Folge gehabt. Eine an Citrullin angereicherte Diät ermöglicht in der Tat eine deutliche Erhöhung des Wachstums der Proteinanlagerung im Bereich der Muskeln, die mit einer starken Erhöhung der Proteinsynthese assoziiert ist. Vorausgegangene Studien, die in vitro erhalten wurden, suggerieren, dass das Citrullin direkt die Proteinsynthese stimulieren könnte. Man hat bis jetzt geglaubt, dass nur das Leucin einen solchen Effekt besessen hat5.



Literaturverzeichnis: 1. Curis E. et al., Almost all about citrulline in mammals, Amino Acids, 2005 Nov, 29(3): 177-205.
2. Osowska S. et al., Citrulline increases arginine pools and restores nitrogen balance after massive intestinal resection, Gut., 2004 Dec, 53(12): 1781-6.
3. Ruiz E. et al., L-citrulline, the by-product of nitric oxide synthesis, decreases vascular smooth muscle cell proliferation, Pharmacology, July 1999, vol. 290, issue 1: 310-313.
4. Hayashi T. et al., L-citrulline, and L-arginine supplementation retards the progression of high-cholesterol diet induced atherosclerosis in rabbits, PNAS, September 20, 2005, vol. 102, n° 38: 13681-13686.
5. Osowska S. et al., Citrulline modulates muscle protein metabolism in old malnourrished rats, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2006 April, (epub ahead of print).
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L-Citrulline

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