La citrulline, un rôle fondamental dans le cycle de l'urée

La citrulline est un acide aminé non essentiel, ce qui veut dire que l'organisme peut le fabriquer à partir d'autres acides aminés présents dans le corps. Avec l'ornithine et l'arginine, elle joue un rôle fondamental dans ce que l'on appelle le cycle de l'urée, au cours duquel l'ammoniac en excès dans l'organisme est éliminé.

Le métabolisme de la citrulline est divisé en deux champs : la citrulline libre et les protéines citrullinées. Le métabolisme de la citrulline libre implique trois enzymes clés : la NO synthétase (Nos), l'ornithine carbamoyltransférase (OCT) qui produit la citrulline et l'arginosuccinate synthétase (ASS) qui la convertit en arginosuccinate.
La distribution de ces enzymes dans les tissus permet de distinguer trois voies métaboliques pour la citrulline. D'abord, dans le foie, la citrulline est localement synthétisée par l'OCT et métabolisée par l'ASS dans la production de l'urée. Ensuite, dans la plupart des tissus produisant du NO, la citrulline est recyclée en arginine à travers l'ASS pour augmenter la disponibilité de l'arginine pour produire du NO. Enfin, la citrulline est synthétisée dans l'intestin à partir de la glutamine (avec l'OCT) libérée dans le sang et à nouveau convertie en arginine dans les reins (par l'ASS). Dans cette dernière voie, la citrulline circulante est en fait une forme masquée de l'arginine pour éviter sa captation par le foie. Chacune de ces voies est associée à des pathologies et le plus intéressant est que la citrulline pourrait peut-être être utilisée pour gérer ou traiter certaines d'entre elles. La citrulline a longtemps été administrée pour traiter des troubles héréditaires du cycle de l'urée et, plus récemment, des études suggèrent qu'elle pourrait être utilisée pour contrôler la production d'oxyde nitrique¹.

Élimination de l'ammoniac en excès

L'azote représente 78 % de l'air et constitue la principale source de cet élément. On le trouve sous forme gazeuse ou minérale. Son incorporation dans les molécules biologiques se fait par fixation soit biologique soit non biologique. Quelle que soit sa forme initiale, l'azote est finalement converti en ammoniac ou en ion ammoniac qui est ensuite transformé en fonction amine ou amide.
L'ammoniac qui dérive de la fixation biologique de l'azote atmosphérique, de la réduction des nitrates ou de l'absorption de l'ion ammonium est toxique pour l'organisme. Le catabolisme d'un grand nombre de composés azotés conduit à la production de l'ammoniac, toxique pour l'organisme à partir d'une certaine concentration.

Les acides aminés, provenant de l'hydrolyse des protéines, sont quantitativement les producteurs majeurs d'ammoniac à travers l'action combinée des amino-transférases (qui transfèrent le groupement amine d'un acide aminé sur l'alpha-cétoglutamate pour former le glutamate) et de la glutamate déshydrogénase.
La glutamine est la forme de transport non toxique de l'ammoniac. Elle est formée dans les muscles, le foie ainsi que dans le système nerveux. Elle est ensuite excrétée dans le sang où son taux est supérieur à celui des autres acides aminés. Dans les reins et l'intestin, la glutamine circulante subit l'action de la glutaminase qui l'hydrolyse en glutamate et ammoniac.

La dégradation des purines, des pyrimidines, des catécholamines et autres amines est également une source de formation d'ammoniac. Le transport de l'ammoniac se fait sous deux formes privilégiées :

- la glutamine formée par fixation de l'ammoniac sur le glutamate avec consommation d'énergie ;
- l'urée formée exclusivement dans le foie, qui contribue à l'élimination de l'ammoniac.

Le cycle de l'urée

La séquence des réactions conduisant à l'élimination de l'excès d'ammoniac ou d'ion ammonium comporte une phase mitochondriale et une phase cytosolique et ne se déroule que dans le foie.

- La phase mitochondriale
Dans les mitochondries, la carbam(o)ylphosphate synthétase utilise le CO2, le NH3 et 2 ATP pour former le carbam(o)ylphosphate. Ce dernier est rejoint par l'ornithine. Sous l'action de l'ornithine carbam(o)yltransférase (transcarbamylase), le radical carbamoyle est transféré sur l'ornithine pour former la citrulline.

- La phase cytosolique
La citrulline ainsi obtenue est transportée dans le cytosol. Sous l'action de l'arginosuccinate synthétase, la citrulline se condense avec l'aspartate pour donner l'arginosuccinate. Celle-ci est catalysée par une arginosuccinate lyase qui assure le clivage en L-arginine et fumarate. Cette réaction intervient également dans la synthèse de l'arginine.
Le fumarate est transporté dans les mitochondries et repris par le cycle de Krebs qui l'oxyde en oxaloacétate qui sera transaminé en aspartate. Ainsi se crée le lien entre le cycle de Krebs et celui de l'urée.
L'hydrolyse de l'arginine termine le cycle avec la formation de l'urée et de l'ornithine. L'urée est excrétée pour être éliminée dans les urines tandis que l'ornithine est transportée dans les mitochondries pour réinitialiser le cycle.
Une augmentation de l'ammoniac (ion ammonium) dans le sang conduit à l'hyperammoniémie. L'excès d'ammoniac peut provoquer des dommages irréversibles dans le cerveau, le coma et la mort. Il entraîne une élévation excessive du glutamate et de la glutamine. Cette hyperammoniémie peut être le résultat de déficiences acquises ou héritées portant sur les enzymes du cycle de l'urée.
Tout dysfonctionnement du foie causé par l'alcoolisme, une hépatite, une obstruction des canaux biliaires, s'il n'est pas traité, altère le rôle de détoxification du foie et, par suite, le cycle de l'urée. Cela a pour conséquence une élévation de l'ammoniac dans la circulation sanguine.
Une supplémentation en L-citrulline et/ou L-arginine fait partie intégrante du traitement des perturbations du cycle de l'urée.

La citrulline, précurseur de l'arginine

Une supplémentation en arginine semble logique dans des situations où cet acide aminé devient essentiel comme après une résection intestinale importante. L'arginine est absorbée et métabolisée par le foie dans une large mesure.
La citrulline n'est pas capturée par le foie et passe librement jusqu'aux reins où elle est métabolisée en arginine.
C'est donc une bonne candidate pour générer de l'arginine et améliorer le statut nutritionnel.
Une étude sur des rats a montré que supplémenter l'alimentation en citrulline est un moyen efficace d'augmenter les niveaux d'arginine et d'améliorer l'équilibre de l'azote après une résection importante de l'intestin².

Production d'acide nitrique

L'oxyde nitrique aide à réguler la pression sanguine lorsqu'il est synthétisé dans l'endothélium vasculaire, la couche de cellules lisses (les cellules épithéliales) qui tapissent l'intérieur des parois des vaisseaux sanguins. À cet endroit, il exerce un effet vasodilatateur, diminuant ainsi la pression sanguine et augmentant le flux sanguin.
Les bénéfices de l'arginine dérivent essentiellement de sa capacité à libérer de l'oxyde nitrique. À ce niveau, la L-arginine et la L-citrulline travaillent de concert comme carburant pour produire l'oxyde nitrique dans les vaisseaux sanguins. La L-arginine est le seul précurseur de l'oxyde nitrique. Cependant, à elle seule, elle ne peut maximiser sa production et doit pour cela travailler en synergie avec la L-citrulline. La conversion de la L-arginine en oxyde nitrique fabrique comme produit dérivé de la L-citrulline qui est à son tour convertie en L-arginine qui peut alors produire davantage d'acide nitrique.

Diminue la prolifération des cellules des muscles lisses vasculaires

Des lésions de l'endothélium jouent un rôle important dans l'athérosclérose. Des dommages sur l'endothélium ont pour résultat la prolifération de cellules de muscles lisses vasculaires. Des travaux ont déjà montré que la L-citrulline pourrait, chez le lapin, détendre l'anneau aortique. Une étude a examiné l'effet de la L-citrulline sur la prolifération des cellules des muscles lisses vasculaires. Les résultats suggèrent que la L-citrulline diminue la prolifération des cellules des muscles lisses vasculaires³.
Une étude a examiné l'influence de l'ingestion de L-arginine, L-citrulline et d'antioxydants (vitamines E et C) sur la progression de l'athérosclérose chez des lapins nourris avec une alimentation riche en cholestérol. Chez les lapins, les caractéristiques d'une athérosclérose induite par une alimentation riche en cholestérol se traduisent par un dysfonctionnement des cellules vasculaires endothéliales avec une perturbation de la vasodilatation de l'aorte et du flux sanguin artériel, le développement de lésions athéromateuses et une augmentation de la production de l'anion superoxyde dans l'aorte thoracique et de l'expression des gènes sensibles à l'oxydation. Les lapins ont été traités pendant 12 semaines avec de la L-arginine, de la L-citrulline et/ou des antioxydants. La L-arginine et la L-citrulline, seules ou associées à des antioxydants, ont entraîné une amélioration de la vasodilatation liée à l'endothélium et du flux sanguin ainsi qu'une régression très importante des lésions athéromateuses et une diminution de la production de l'anion superoxyde et de l'expression de gènes sensibles à l'oxydation. Ces effets sont apparus de façon concomitante avec une augmentation dans l'endothélium aortique de l'expression de la synthase NO, de NO2 + NO plasmatiques et des niveaux de GMPc. Ces observations indiquent que l'ingestion de certaines substances stimulant le NO, incluant laL-arginine, la L-citrulline et des antioxydants peut abroger l'état de stress oxydant et inverser la progression de l'athérosclérose⁴.

Module le métabolisme protéique musculaire

Une équipe de chercheurs français a récemment mis en évidence que la citrulline, chez le rat âgé dénutri, module le métabolisme protéique musculaire.
Un régime enrichi en citrulline a, en effet, permis une augmentation significative de l'accrétion protéique au niveau musculaire liée à une forte augmentation de la protéosynthèse. Des études préliminaires obtenues in vitro suggèrent que la citrulline pourrait stimuler directement la protéosynthèse. On pensait jusqu'à présent que seule la leucine possédait un tel effet⁵.

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Références : 1. Curis E. et al., Almost all about citrulline in mammals, Amino Acids, 2005 Nov, 29(3): 177-205.
2. Osowska S. et al., Citrulline increases arginine pools and restores nitrogen balance after massive intestinal resection, Gut., 2004 Dec, 53(12): 1781-6.
3. Ruiz E. et al., L-citrulline, the by-product of nitric oxide synthesis, decreases vascular smooth muscle cell proliferation, Pharmacology, July 1999, vol. 290, issue 1: 310-313.
4. Hayashi T. et al., L-citrulline, and L-arginine supplementation retards the progression of high-cholesterol diet induced atherosclerosis in rabbits, PNAS, September 20, 2005, vol. 102, n° 38: 13681-13686.
5. Osowska S. et al., Citrulline modulates muscle protein metabolism in old malnourrished rats, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2006 April, (epub ahead of print).