La citrulina, un papel fundamental en el ciclo de la urea

La citrulina es un aminoácido no esencial, lo que significa que el organismo puede fabricarlo a partir de otros aminoácidos presentes en el cuerpo. Junto con la ornitina y la arginina, ésta juega un papel fundamental en lo que se llama el ciclo de la urea, en el curso del cual se elimina del organismo el exceso de amoniaco.

El metabolismo de la citrulina está dividido en dos campos: la citrulina libre y las proteínas citrulinadas. El metabolismo de la citrulina libre implica tres enzimas claves: la óxido nítrico sin(te)tasa (NOS por sus siglas en inglés), la ornitin(a) carbam(o)il transferasa (OCT) que produce la citrulina y la argin(in)osuccinato sintetasa (ASS) que la convierte en argin(in)osuccinato.
La distribución de estos enzimas en los tejidos permite distinguir tres vías metabólicas para la citrulina. En primer lugar, en el hígado, la citrulina es sintetizada localmente por la OCT y metabolizada por la ASS en la producción de la urea. En segundo lugar, en la mayoría de los tejidos que producen NO, la citrulina es reciclada para generar arginina a través de la ASS a fin de aumentar la disponibilidad de la arginina para producir NO. Finalmente, la citrulina es sintetizada en el intestino a partir de la glutamina (con la OCT) liberada en la sangre y de nuevo convertida en arginina en los riñones (por la ASS). En esta última vía, la citrulina circulante es en realidad una forma enmascarada de la arginina para evitar su captación por el hígado. Cada una de estas vías está asociada a patologías y lo más interesante es que la citrulina podría quizás utilizarse para controlar o tratar algunas de éstas. La citrulina se ha administrado durante mucho tiempo para tratar trastornos hereditarios del ciclo de la urea y, más recientemente, unos estudios sugieren que posiblemente puede ser utilizada para controlar la producción de óxido nítrico ¹.

Eliminación del exceso de amoniaco

El nitrógeno representa el 78% del aire y constituye la fuente principal de este elemento. Se le encuentra en forma gaseosa o mineral. Su incorporación a las moléculas biológicas se hace por fijación, ya sea ésta biológica o no biológica. Sea cual sea su forma inicial, el nitrógeno se convierte finalmente en amoniaco o en ion amoniaco, que a continuación es transformado en función amina o amida.
El amoniaco que se deriva de la fijación biológica del nitrógeno atmosférico, de la reducción de los nitratos o de la absorción del ion amonio es tóxico para el organismo. El catabolismo de un gran número de compuestos nitrogenados lleva a la producción de amoniaco, tóxico para el organismo a partir de una determinada concentración.

Los aminoácidos, que provienen de la hidrólisis de las proteínas, son cuantitativamente los mayores productores de amoniaco a través de la acción combinada de las aminotransferasas (que ceden el grupo amino de un aminoácido al alfa cetoglutarato para formar el glutamato) y de la glutamato deshidrogenasa.
La glutamina es la forma de transporte no tóxica del amoniaco. Ésta se forma en los músculos, en el hígado y en el sistema nervioso. A continuación es excretada en la sangre donde su nivel es superior al nivel de otros aminoácidos. En los riñones y el intestino, la glutamina circulante padece la acción de la glutaminasa, que cataliza la hidrólisis de glutamina a glutamato y amoniaco.

La degradación de las purinas, de las pirimidinas, de las catecolaminas y de otras aminas es asimismo una fuente de formación de amoniaco. El transporte del amoniaco se hace preferentemente de dos maneras:

- la glutamina formada por fijación del amoniaco en el glutamato con consumo de energía;
- la urea formada exclusivamente en el hígado, que contribuye a la eliminación del amoniaco.

El ciclo de la urea

La secuencia de las reacciones que conducen a la eliminación del exceso de amoniaco o del ion amonio incluye una fase mitocondrial y una fase citosólica y se desarrolla exclusivamente en el hígado.

- La fase mitocondrial
En las mitocondrias, la enzima carbam(o)il fosfato sintetasa utiliza el CO2, el NH3 y 2 ATP para formar el carbam(o)il fosfato. A este último se le une la ornitina. Por la acción de la ornitina carbam(o)il transferasa (transcarbamilasa), el radical carbamoilo es transferido a la ornitina para formar la citrulina.

- La fase citosólica
La citrulina obtenida de esta manera es transportada al citosol. Por la acción de la argin(in)osuccinato sintetasa, la citrulina se condensa con el aspartato para dar argin(in)osucinato. Éste es catalizado por una argin(in)osuccinato liasa que asegura la escisión en L-arginina y fumarato. Esta reacción también interviene en la síntesis de la arginina.
El fumarato es transportado a las mitocondrias y retomado por el ciclo de Krebs que lo oxida en oxaloacetato, que será transaminado para formar aspartato. Así se crea el enlace entre el ciclo de Krebs y el de la urea.
La hidrólisis de la arginina termina el ciclo con la formación de urea y de ornitina. La urea es excretada para ser eliminada en la orina, mientras que la ornitina es transportada a las mitocondrias para reiniciar el ciclo.
Un aumento de amoniaco (ion amonio) en la sangre conduce a la hiperamon(i)emia. El exceso de amoniaco puede provocar daños irreversibles en el cerebro, el coma y la muerte. Implica una elevación excesiva de glutamato y de glutamina. Esta hiperamon(i)emia puede resultar de deficiencias adquiridas o heredadas que afectan a las enzimas del ciclo de la urea.
Cualquier disfunción del hígado causada por el alcoholismo, por una hepatitis, o por una obstrucción de las vías biliares, si no se trata, altera la función de desintoxicación del hígado y, con ello, el ciclo de la urea. Esto tiene como consecuencia una elevación del amoniaco en la circulación sanguínea.
El consumo de suplementos de L-citrulina y L-arginina, o ambos, forma parte integral del tratamiento de las perturbaciones del ciclo de la urea.

La citrulina, precursor de la arginina

El consumo de suplementos de arginina parece lógico en situaciones en las que este aminoácido se convierte en esencial, como tras una resección intestinal importante. La arginina es absorbida y metabolizada por el hígado en gran medida.
La citrulina no es captada por el hígado y pasa libremente hasta los riñones, donde ésta es metabolizada para formar arginina.
Es por tanto una buena candidata para generar arginina y mejorar el estado nutricional.
Un estudio con ratas ha mostrado que complementar la alimentación con citrulina es un medio eficaz de aumentar los niveles de arginina y de mejorar el equilibrio del nitrógeno tras una resección importante del intestino. ².

Producción de ácido nítrico

El óxido nítrico ayuda a regular la presión sanguínea cuando éste es sintetizado en el endotelio vascular, la capa de células lisas (las células epiteliales) que recubren el interior de las paredes de los vasos sanguíneos. En este lugar, éste ejerce un efecto vasodilatador, disminuyendo así la presión sanguínea y aumentando el flujo sanguíneo.
Los beneficios de la arginina se derivan esencialmente de su capacidad para liberar óxido nítrico. A este nivel, la L-arginina y la L-citrulina trabajan concertadamente como carburante para producir óxido nítrico en los vasos sanguíneos. La L-arginina es el único precursor del óxido nítrico. Sin embargo, por sí sola no puede maximizar su producción y para ello debe trabajar en sinergia con la L-citrulina. La conversión de la L-arginina en óxido nítrico fabrica como producto derivado L-citrulina, que a su vez es convertida en L-arginina, que entonces puede producir más ácido nítrico.

Disminuye la proliferación de las células de los músculos lisos vasculares

Las lesiones del endotelio desempeñan una función importante en la aterosclerosis. Los daños en el endotelio tienen como resultado la proliferación de células de músculos lisos vasculares. Unos trabajos ya han mostrado que la L-citrulina posiblemente puede, en el conejo, detener el anillo aórtico. Un estudio examinó el efecto de la L-citrulina en la proliferación de las células de los músculos lisos vasculares. Los resultados sugieren que la L-citrulina disminuye la proliferación de las células de los músculos lisos vasculares ³.
Un estudio examinó la influencia de la ingesta de L-arginina, de L-citrulina y de antioxidantes (vitaminas E y C) en el avance de la aterosclerosis en conejos alimentados con alimentos ricos en colesterol. Entre los conejos, las características de una aterosclerosis provocada por una alimentación rica en colesterol se traducen en una disfunción de las células vasculares endoteliales con una perturbación de la vasodilatación de la aorta y del flujo sanguíneo arterial, el desarrollo de lesiones ateromatosas y un aumento de la producción del anión superóxido en la aorta torácica y de la expresión de los genes sensibles a la oxidación. Los conejos fueron tratados durante 12 semanas con L-arginina, L-citrulina y antioxidantes, o ambos. La L-arginina y la L-citrulina, por sí solas o asociadas a antioxidantes, llevaron a una mejora de la vasodilatación asociada al endotelio y del flujo sanguíneo, así como a una regresión muy importante de las lesiones ateromatosas y a una disminución de la producción del anión superóxido y de la expresión de los genes sensibles a la oxidación. Estos efectos aparecieron de manera concomitante con un aumento en el endotelio aórtico de la expresión de la sintasa NO, de NO2 + NO plasmáticos y de los niveles del guanosín monofosfato cíclico (GMPc). Estas observaciones indican que la ingesta de ciertas sustancias que estimulan el NO, incluidas la L-arginina, la L-citrulina y antioxidantes, puede abolir el estado de estrés (agresión) oxidante e invertir el avance de la aterosclerosis ⁴.

Modula el metabolismo proteínico muscular

Un equipo de investigadores franceses ha evidenciado recientemente que la citrulina, en la rata mayor y desnutrida, modula el metabolismo proteínico muscular.
30 ratas mayores (de 19 meses) fueron sometidas a una alimentación restringida (50% de la ingesta alimentaria habitual) durante 12 semanas. Fueron repartidas aleatoriamente en tres grupos: 10 animales fueron sacrificados y los otros 20 fueron realimentados durante una semana con una alimentación estándar o con una alimentación con suplementos de citrulina. La alimentación normal no tuvo ningún efecto en la síntesis de las proteínas ni en el contenido muscular en proteínas. Los suplementos con citrulina sin embargo llevaron a una síntesis más elevada de las proteínas y a un contenido muscular en proteínas más importante. Así pues, un régimen enriquecido con citrulina permitió un aumento significativo de la acreción proteínica a nivel muscular asociada a un gran aumento de la proteo síntesis. Unos estudios preliminares obtenidos in vitro sugieren que la citrulina posiblemente puede estimular directamente la proteo síntesis. Hasta ahora se pensaba que solamente la leucina poseía tal efecto ⁵.

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Referencias: 1. Curis E. et al., Almost all about citrulline in mammals, Amino Acids, 2005 Nov, 29(3): 177-205.
2. Osowska S. et al., Citrulline increases arginine pools and restores nitrogen balance after massive intestinal resection, Gut., 2004 Dec, 53(12): 1781-6.
3. Ruiz E. et al., L-citrulline, the by-product of nitric oxide synthesis, decreases vascular smooth muscle cell proliferation, Pharmacology, July 1999, vol. 290, issue 1: 310-313.
4. Hayashi T. et al., L-citrulline, and L-arginine supplementation retards the progression of high-cholesterol diet induced atherosclerosis in rabbits, PNAS, September 20, 2005, vol. 102, n° 38: 13681-13686.
5. Osowska S. et al., Citrulline modulates muscle protein metabolism in old malnourrished rats, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2006 April, (epub ahead of print).R