O extracto de meliloto actua sobre o edema e o linfoedema

O extracto normalizado de meliloto alivia eficazmente os sintomas associados aos linfoedemas e à insuficiência venosa crónica. O seu constituinte principal, a cumarina – uma benzopirona – é responsável pela sua actividade antiedematosa. Desde 1960, vários estudos demonstraram o interesse do extracto de meliloto em pacientes com insuficiência venosa, varizes, tromboflebites, hemorróidas, linfoedema do membro inferior ou associado a uma mastectomia.

O meliloto-amarelo, ou trevo-de-cheiro, é uma planta medicinal herbácea de flores amarelas cujas extremidades floridas são utilizadas pelas suas propriedades anti-inflamatórias e protectoras do sistema vascular. Estas propriedades são conhecidas desde a Antiguidade; Plínio e Galeno receitavam preparados à base de meliloto para tratar a inflamação, as ulcerações e os inchaços.
O meliloto-amarelo é mencionado na farmacopeia francesa (1989) e na farmacopeia botânica britânica (1996). Monografias positivas sobre preparados à base de meliloto foram publicadas pela European Scientific Cooperative on Phytotherapy (1997) bem como pela comissão E alemã sobre as substâncias fitoterapêuticas (março 1986, 1990).
O meliloto-amarelo contém toda uma série de cumarinas, de flavonóides e de terpenóides. O extracto seco de meliloto-amarelo é obtido a partir das extremidades floridas secas; é normalizado para conter 18% de cumarina.
A cumarina é uma substância aromática natural utilizada no tratamento adjuvante do linfoedema pós-mastectomia (ablação da mama) como complemento dos métodos de contenção. Trata-se de uma lactona (uma benzopirona), um estér cíclico que era utilizado inicialmente como condimento. Encontra-se também nas favas de Tonka (cumaru) e no óleo de lavanda.

Diferentes mecanismos de acção

O extracto normalizado de meliloto-amarelo é utilizado no tratamento dos problemas de circulação relacionados com as funções linfática e venosa. Diferentes mecanismos de acção podem estar envolvidos na sua actividade:

- uma acção linfocinética demonstrada no fluxo do canal torácico de sujeitos voluntários;
•- um aumento da drenagem do fluido linfático por um efeito de estimulação directa dos vasos linfáticos;
- uma estimulação dos macrófagos, que aumenta a respectiva actividade de fagocitose e de proteólise;
- uma melhoria da qualidade e da rapidez do retorno venoso;
- uma acção protectora dos capilares.

O sistema linfático

A função do sistema linfático é drenar o excesso de proteínas e de água, que se escapam continuamente do sangue em pequenas quantidades. Recolhe igualmente determinadas substâncias fabricadas nos tecidos e todos os corpos estranhos que neles penetram. O sistema linfático é constituído por pequenos vasos que nele se ligam a vasos maiores. O líquido linfático é bombeado nestes vasos pelos movimentos dos músculos adjacentes e pelas contracções das paredes dos grandes vasos linfáticos. Por fim, o sistema linfático termina no sangue. Uma deficiência no funcionamento do sistema linfático, incluindo a drenagem e o retorno do líquido intersticial e das proteínas, está implicada no desenvolvimento de lesões crónicas associadas ao linfoedema, uma forma de edema com forte teor em proteínas.

Aumenta a circulação linfática

Em estudos in vitro realizados em vasos mesentéricos isolados de cobaias, um preparado contendo um extracto de meliloto-amarelo e de rutina bem como cumarina pura evidenciou um efeito miotrópico que estimula o ritmo e o tónus dos vasos linfáticos isolados¹.
Em estudos in vivo, o mesmo preparado induziu um aumento marcado da circulação linfática no canal torácico de cães sob o efeito de narcóticos².
Os seus efeitos na aceleração da circulação linfática foram igualmente estudados em cães e no ser humano por meio de linfografia. A administração por via intravenosa de um preparado à base de meliloto em 10 sujeitos voluntários aumentou a circulação linfática no canal linfático, confirmando as propriedades linfocinéticas deste preparado e da cumarina³.

No tratamento do linfoedema

O linfoedema é um inchaço dos braços ou das pernas provocado pela acumulação de líquido linfático nos espaços intersticiais, essencialmente nas gorduras cutâneas, que se verifica na sequência de uma ruptura do sistema linfático. Trata-se de uma acumulação anómala de proteínas teciduais em excesso, com edema, inflamação crónica e fibrose.
Distinguimos três graus de linfoedemas:

• grau 1 (reversível de forma espontânea): o edema é visível quando se faz pressão sobre a pele e diminui se o membro for elevado;
• grau 2 (irreversível de forma espontânea): a pressão dos dedos não deixa marca. A fibrose instala-se, marcando o início do inchaço do membro, que começa a ficar duro. O edema não diminui quando se eleva o membro;
• grau 3 (elefantíase linfostática): neste estadio, o inchaço é irreversível e normalmente o membro está muito inchado. O tecido é duro (fibrótico).

Quando o linfoedema não é tratado, continua a acumular-se líquido rico em proteínas, o que leva a um aumento do inchaço e do endurecimento ou da fibrose do membro. Este torna-se então um meio de cultura propício ao desenvolvimento de bactérias e de linfagite. Além disso, quando não tratado, pode levar a uma diminuição da função do membro, a lesões da pele, a infecções e mesmo a complicações irreversíveis.
As benzopironas como a cumarina reduzem todas as formas de edemas com forte teor de proteínas. Actuam incitando os macrófagos a aumentar o seu número e a sua lise normal das proteínas em excesso (a decomposição das proteínas do líquido linfático). A diminuição do excesso de proteínas leva a uma diminuição da retenção de líquidos, o que reduz o edema. Este efeito nas proteínas em excesso pode ser detectado cerca de 4 horas após a administração de uma benzopirona e atinge o máximo ao fim de 24 horas. A eliminação das proteínas e do excesso de fluido inicia-se em poucos dias, mas os seus efeitos geralmente apenas ficam visíveis após decorridos seis meses, por causa dos tecidos fibrosos.
Um grupo de 25 mulheres com linfoedema de um membro superior devido a uma linfadenectomia axilar para um cancro da mama recebeu durante 12 semanas 20 mg por dia de um extracto de meliloto com um teor de 20% de cumarina. Ao fim de 6 semanas observou-se uma diminuição acentuada do volume do membro⁴.
Um outro ensaio clínico incluiu 21 pacientes no esquema seguinte: 4 serviram de grupo de controlo, 3 retiraram-se do estudo, 14 receberam diariamente durante 6 meses um extracto seco de meliloto contendo 8 mg de cumarina. O extracto reduziu eficazmente o linfoedema em 11 dos sujeitos. A redução média da circunferência da parte superior do braço foi de cerca de 5%, relativamente aos valores iniciais⁵.
Uma meta-análise passou em revista 51 ensaios clínicos realizados em 8 países, que testaram a utilização de diferentes benzopironas no tratamento dos linfoedemas. A cumarina encontrava-se entre as substâncias avaliadas. Em todos os estudos, a utilização de benzopironas por via oral ou tópica induziu uma redução significativa do linfoedema, de 40 a 71% em um ano⁶. Em quase todos, os sintomas foram reduzidos de forma semelhante, incluindo as infecções. Praticamente não havia diferença entre ser o braço ou a perna o membro atingido. Combinando os 25 estudos relacionados com benzopironas administradas por via oral, a redução média do edema no período de um ano era de 36% (1225 pacientes). A redução em caso da elefantíase era menor (-15% por ano) que os graus 1 e 2, mas o membro era muito maior à partida.
Em 1993, foram publicados na Austrália, na Índia e na China três estudos relacionados com a utilização da cumarina no tratamento dos linfoedemas. O tratamento originou, para os linfoedemas de grau 2 dos braços, uma redução do volume do edema de 2,2% por mês (ou seja 40% em seis meses) e para o linfoedema de grau 2 das pernas, uma diminuição de 1,5% por mês do volume inicial (ou 33% do edema em seis meses)⁷.
Os grandes edemas de elefantíase reduziam mais rapidamente mas eram ainda significativos no final dos estudos, dado que eram muito maiores no início. As reduções são lentas, mas a cumarina transforma uma doença que de outra forma piora lentamente (e até por vezes rapidamente) numa doença que melhora gradualmente.

Acerca da insuficiência venosa

Um aumento da filtração capilar e uma insuficiência da reabsorção venosa e linfática são responsáveis pela formação de um edema, um dos sintomas mais importantes associado à insuficiência venosa crónica e às varizes.
O extracto de meliloto e a cumarina, injectados por via subcutânea, reduzem o edema causado pelo formaldeído nas patas traseiras de ratos. As propriedades antiedematosas e anti-inflamatórias da cumarina do extracto de meliloto (12,5 a 100 mg/kg) foram confirmadas em vários modelos experimentais, tais como a artrite induzida por caulino ou o edema linfostático⁸… Um preparado à base de meliloto melhorou significativamente a circulação venosa e linfática em coelhos com um estase venosa das patas traseiras.
Em dois estudos realizados em dupla ocultação envolvendo um total de 414 pacientes com insuficiência venosa periférica, a administração oral de um preparado à base de meliloto melhorou os sintomas subjectivos (sensação de peso, dor, cãibras nocturnas) e objectivos como o edema⁹.
Foi realizado um estudo comparativo em três grupos de pessoas: 20 tomando diariamente 200 mg de um extracto seco de meliloto, 15 tratadas por ozonoterapia e 20 por dois tratamentos combinados. A administração durante 15 dias do extracto de meliloto reduziu significativamente determinados sintomas da insuficiência venosa crónica, tais como o edema, as cãibras nocturnas ou as pernas pesadas¹⁰. Estudos envolvendo um total de 1818 pacientes evidenciaram efeitos benéficos de um extracto de meliloto (normalizado a 0,05% de cumarina) associado a rutina em casos de insuficiência venosa e de flebites^{11, 12}.

Aumenta a circulação sanguínea

A cumarina é responsável pelo aumento marcado da circulação sanguínea induzido pelo extracto normalizado de meliloto.
Demonstrou-se (em cães) que a cumarina do extracto de meliloto (5 mg/kg por via intravenosa) aumenta o fluxo sanguíneo a nível dos capilares nos órgãos e em tecidos como o miocárdio e os músculos estriados, e exerce uma acção protectora contra as lesões do miocárdio induzidas pela isquemia¹³.
Um preparado contendo um extracto normalizado de meliloto, rutina e proxifilina injectado por via intravenosa durante 1 a 4 semanas a cães após uma oclusão coronária conseguia acelerar o desenvolvimento da circulação colateral e reduzir as lesões histológicas induzidas pela isquemia nos tecidos do miocárdio¹⁴.

Farmacocinética

Estudos de farmacocinética realizados com voluntários saudáveis mostram que a cumarina, quando administrada por via oral, é totalmente absorvida de forma rápida, mas que apenas 2 a 6% da sua forma intacta chega à circulação sistémica. Tal deve-se a um efeito de primeira passagem muito importante (94 a 99%) com transformação em 7-hidroxicumarina e no seu glucurónido.
A semi-vida da cumarina e da 7-hidroxi-cumarina é de cerca de uma hora. A eliminação da cumarina e respectivos metabolitos faz-se essencialmente através da urina.

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Referências:
1. Mislin H., Die Wirkung von cumarin aus melilotus officinalis auf di Funktion des Lymphangious Arzneim Forsch, Drug Resear, 21, 852-3 (1971).
2. Foldi M et al., Arztl Forsch. 16, 99 (1962).
3. Bartos V et al., Med. Klin., 65, 1701 (1970).
4. Muraca M.G. et al., I linfedemi degli arti superiori post-mastotectomia. Trattamiento con l'estratto di meliloto officinale, Gazz. Med. Ital., Arch. Sci. Med. 1999, 158: 133-6.
5. Patura G. et al., Linfedema dell arto superiore in pazinti operati per carcinoma della mamella esperienza clinica con estratto cumarinico Melilotus officinalis, Clin. Ter., 1999, 150: 403-8.
6. Casley-Smith J.R., Benzo-pyrones in the treatment of lymphoedema, 1999 March, vol. 16, N01: 31-41.
7. New England Journal of Medicine, 329 (1993), 1158-1163 ; Annals Tropical Medicine Parasitology (1993) 87, 247-258 ; British Medical Journal, 307 (1993) 1037-1040.
8. Földi-Börcsök E. et al., Die antiphlogistische une ödemhemmende Wirkung von cumarin au Melilotus officinalis, Arzneim Forsch., 21, 2025-30 (1971).
9. Borzeix M.G. et al., Arzneim Forsch., 45, 262 (1995).
10. Stefanini L. et al., Trattamento farmacologico e/o balneotherapico dell insufficienza venosa cronica, Gazz. Med. Ital., 1996, 155: 179-85.
11. Leng L.L. et al., Le traitement des varices au cours de la grossesse et dans le post partum. Expérimentation clinique de l'Esberiven, Bordeaux méd., 1974, 7 : 2755-6.
12. Babilliot, Contribution au traitement de l'insuffisance veineuse par Esberiven. Étude multicentrique sur 385 cas, Gaz. méd. fr., 1980, 87 : 3242-6.
13. Kovach A.G.B. et al., Arzneim Forsch., 20, 1630 (1970).
14. Sakai K. et al., Pharmacodyn. 242, 104 (1979).