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01-04-2000

UNE SOLUTION NATURELLE POUR TRAITER L'ANGIOGENESE ET LES PATHOLOGIES DEPENDANTES


Le vieillissement se définit comme une détérioration progressive de l'intégrité structurale et fonctionnelle de l'organisme. Ces changements sont accompagnés d'augmentations compensatoires de nombreux processus physiologiques et biochimiques. Selon les chercheurs, un des changements physiologiques les plus importants et probablement les plus dommageables à survenir au cours du vieillissement est l'angiogenèse, c'est-à-dire la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir des vaisseaux existants.
Historique

Le Dr Judah Folkman de Harvard a été le premier à étudier le rôle de l'angiogenèse dans les maladies. Aujourd'hui, l'angiogenèse est au cœur des recherches de nombreux scientifiques et de nombreuses compagnies tentent de développer des composés antiangiogéniques. Un des aspects clés de l'angiogenèse est l'expression des MMP (métalloprotéinases de la matrice). Bien que l'angiogenèse et l'activité des MMP soient des processus physiologiques normaux et non pathologiques, une angiogenèse et une activité des MMP immodérées peuvent aggraver bon nombre de maladies et conditions (voir Tableau 1).
Tableau 1 : Maladies et conditions liées à l'angiogenèse et aux MMP

(Un effet plus spécifique des MMP est indiqué entre parenthèses).

Cancers :
Plusieurs types de cancers à tumeurs solides

Vaisseaux sanguins

Angiofibrome
Plaques d'athérosclérose
Rupture des plaques d'athérosclérose (MMP)
Malformation artérioveineuse
Adhérence vasculaire

Peau :

Granulation (brûlure)
Hémangiome
Cicatrisation hypertrophique
Chéloïdes
Vieillissement prématuré
Psoriasis
Granulome pyrogénétique
Sclérodermie
Verrues

Os et articulations :

Articulations hémophiliques
Fracture non consolidée
Arthrite rhumatoïde
Arthrose (MMP)

Conditions neurologiques

Sclérose en plaques (MMP)
Maladie d'Alzheimer (MMP)

Organes reproducteurs :

Kystes folliculaires de l'ovaire
Hypertrophie ovarienne
Polykistose ovarienne

Yeux :

Dégénérescence maculaire liée à l'âge
Rétinopathie diabétique
Glaucome néovasculaire
Néovascularisation des greffes de la cornée
Fibroplasie rétrolentale
Trachome

Poumons :

Emphysème (MMP)
Bronchite chronique (MMP)

Autres :

Obésité (hypothèse)

QU'EST-CE QUE L'ANGIOGENÈSE?

L'angiogenèse est un phénomène complexe auquel participent plusieurs mécanismes moléculaires et cellulaires (Figure 1).

Figure 1 : L'angiogenèse : un processus complexe




Phase I : Des facteurs proangiogéniques (facteurs de croissance, cytokines) sont acheminés à un vaisseau sanguin.





Phase II : Un des premiers événements cellulaires observé au cours de l'angiogenèse est la migration des cellules inflammatoires vers la source du signal proangiogénique.



Phase III : En réponse au signal, les cellules endothéliales sécrètent des métalloprotéinases de la matrice (MMP) qui digèrent les fibres de collagène de la membrane basale, créant ainsi une ouverture par laquelle les cellules endothéliales peuvent migrer (Moses et Langer 1991).



Phase IV : Les cellules endothéliales produisent une nouvelle membrane basale et un nouveau vaisseau sanguin fonctionnel est formé. Si le signal provient de cellules tumorales, le processus angiogénique crée un réseau de vascularisation autour de la tumeur, lui permettant ainsi de se développer.

ANGIOGENÈSE ET CANCER

Une personne moyenne a environ 40% de probabilité de développer un cancer au cours de sa vie. Dans 80% des cas, les gens atteints auront une tumeur solide qui conduira à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. L'angiogenèse peut contribuer à la progression du cancer de différentes façons (voir Figure 2).





Figure 2a : Angiogenèse et cancer





Figure 2b : inhibition antiangiogénique de la croissance tumorale

Figures 2a et b: Les cellules malignes peuvent former une masse de seulement quelques millimètres de diamètre sans apport sanguin. Par la suite, des vaisseaux nouvellement formés apportent des nutriments et de l'oxygène aux cellules tumorales et éliminent leurs déchets métaboliques, favorisant ainsi la croissance de la tumeur. Les tumeurs plus grosses ont tendance à se fragmenter et à se répandre dans le corps (Zetter 1998).

Les thérapies antitumorales conventionnelles, telles que la chimiothérapie et la radiothérapie, visent directement la masse de cellules tumorales. À l'opposé, les inhibiteurs d'angiogenèse interfèrent avec la formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui favorisent la croissance tumorale. Bon nombre de ces inhibiteurs ont été développés par l'industrie pharmaceutique et certains d'entre eux font déjà l'objet d'études cliniques chez l'humain. Plusieurs de ces produits proviennent de sources naturelles comme le cartilage de requin.


D'autres inhibiteurs d'angiogenèse sont au stade d'études cliniques chez des patients atteints de cancers. Leur principal avantage, comparativement aux thérapies conventionnelles, est leur faible toxicité. Il est vraisemblable que les inhibiteurs d'angiogenèse seront utilisés comme thérapie de première intention pour les tumeurs solides (Mousa 1998 ; Kuiper 1998).

ANGIOGENÈSE ET PSORIASIS

Le psoriasis est une maladie chronique de la peau qui affecte 3 % de la population mondiale. Le psoriasis est caractérisé par la croissance excessive des kératinocytes de l'épiderme, l'accumulation de cellules inflammatoires et l'angiogenèse excessive du derme (Nickoloff 1991). Des études histologiques, dont la microscopie électronique, ont clairement montré qu'une des caractéristiques dominantes du psoriasis est la modification de la formation des vaisseaux sanguins.

Figure 3: Induction de l'angiogenèse dans le psoriasis





Figure 3 : Des événements d'origine immunologique mènent à la production de facteurs proangiogéniques. L'angiogenèse incontrôlée, la prolifération de cellules épidermiques et l'inflammation chronique mènent par la suite à la formation d'une plaque psoriasique.

ANGIOGENÈSE ET ARTHRITE RHUMATOÏDE

L'arthrite rhumatoïde est une maladie chronique auto-immune qui touche les articulations mobiles comme celles de la main, du poignet, du coude, du genou et de la cheville. La prévalence de l'arthrite rhumatoïde dans la population générale est d'environ 1%, avec une nette prédominance chez la femme (3 femmes atteintes pour 1 homme). L'arthrite rhumatoïde est d'abord une maladie inflammatoire. L'invasion de la cavité articulaire par des cellules inflammatoires occasionne la production localisée de facteurs proangiogéniques. Les cellules synoviales produisent et sécrètent des enzymes spéciaux de la famille des métalloprotéinases de la matrice (MMP). Ces enzymes attaquent et digèrent les fibres de collagène qui forment la matrice du cartilage. L'angiogenèse est donc étroitement liée à la dégradation du cartilage dans l'arthrite rhumatoïde (Lioté 1993).


Figure 4 : Angiogenèse et processus de dégradation dans l'arthrite rhumatoïde


Figure 4 : La présence de cellules inflammatoires dans le liquide synovial est une des premières manifestations de l'arthrite rhumatoïde. Les facteurs inflammatoires mentionnés dans la figure (FGF, VEGF, TNFa et IL-1) mènent à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et à la sécrétion d'enzymes de dégradation qui détruisent les fibres de collagène du cartilage articulaire. L'articulation touchée enfle, puis elle devient douloureuse et de moins en moins fonctionnelle.

LE CARTILAGE CONTIENT DES INHIBITEURS D'ANGIOGENÈSE ET DE MMP

Le cartilage est un tissu avasculaire, c'est-à-dire qu'il est dépourvu de vaisseaux sanguins. Il n'a pas de vaisseaux sanguins parce qu'il contient un ou plusieurs facteurs antiangiogéniques qui entravent la prolifération des cellules endothéliales (Eisenstein et al., 1975; McGuire et al., 1996). Comme les cellules endothéliales dirigent le processus angiogénique, l'inhibition de leur prolifération est considérée comme une mesure indirecte de l'activité antiangiogénique.

Le cartilage de bovin contient une substance qui prévient la formation de vaisseaux sanguins induite par un fragment tumoral et qui inhibe la croissance de la tumeur (Brem et Folkman 1975; Langer et al. 1980). Des propriétés semblables ont également été démontrées par des extraits de cartilage de requin (Lee et Langer 1983).

Les extraits de cartilage de requin inhibent aussi les MMP (Lee et Langer 1983). Les requins n'ont rien de magique : la raison pour laquelle ils constituent une source populaire de cartilage est que le cartilage représente 6 % à 8 % de sa masse corporelle comparativement à moins de 1 % chez le bœuf ou la vache. Les requins représentent donc une source abondante de cartilage.

PRODUITS À BASE DE CARTILAGE DE REQUIN OFFERTS SUR LE MARCHÉ

La plupart des produits sont des poudres de cartilage qui sont fabriquées en déshydratant le cartilage de requin et en le réduisant en poudre. La poudre est ensuite stérilisée à l'aide de gaz oxydant ou d'irradiation. Il est possible que ces procédés de fabrication nuisent à l'activité biologique de la poudre de cartilage. En effet, dans une étude clinique réalisée chez des patients atteints d'un cancer avancé traités, la poudre de cartilage de requin n'était pas efficace et n'améliorait pas de façon significative la qualité de vie des patients. De plus, un effet secondaire souvent rapporté dans cette étude était les troubles gastro-intestinaux (Miller, 1998).

La dose standard de cartilage de requin requise est de un gramme par kilogramme de poids corporel, ce qui se traduit par environ 70 grammes de poudre ou près de quatre-vingt-dix capsules de 750 mg pour une personne de 70 kg. Dans certaines situations, la dose quotidienne recommandée de cartilage de requin en poudre peut atteindre 150 grammes pour une personne de 70 kg. De telles quantités représentent jusqu'à 30 fois l'apport quotidien recommandé en calcium.

L'extrait de cartilage liquide diffère grandement des poudres puisqu'il est fabriqué à l'aide des plus récents procédés d'isolation moléculaire, grâce auxquels il est possible de concentrer les molécules actives. L'extrait de cartilage liquide est préparé de sorte que les substances demeurent constamment dans leur environnement aqueux naturel et à des températures basses tout au long du procédé de fabrication. Aucun traitement enzymatique ou chimique nuisible n'est utilisé au cours du procédé. Une étape d'ultrafiltration est essentielle pour concentrer les fractions actives et la nature liquide de l'extrait permet de le filtrer à travers un second ensemble de membranes microporeuses stériles. D'un point de vue physiologique, il est important de préciser que l'extrait de cartilage liquide est faible en calcium et qu'il contient des substances hydrosolubles facilement absorbables.

BIODISPONIBILITÉ ORALE DE L'EXTRAIT DE CARTILAGE LIQUIDE : ÉTUDE CLINIQUE CHEZ L'HUMAIN

La biodisponibilité orale des éléments antiangiogéniques des extraits de cartilage a été évaluée dans une étude clinique (Berbari 1999). Le fondement scientifique de cette étude clinique repose sur la capacité des cellules endothéliales (les principales composantes cellulaires des vaisseaux sanguins qui dirigent le processus angiogénique) à pénétrer un petit implant en polymère (polyalcool de vinyle) qui a été inséré sous la peau. La migration des cellules endothéliales en direction de l'implant de polymère et la pénétration des cellules dans l'implant peuvent être considérées comme une reproduction du processus angiogénique. Si l'administration par voie orale d'un extrait de cartilage empêchait les cellules endothéliales de pénétrer dans l'implant, cela constituerait une indication du potentiel antiangiogénique du produit.

Vingt-neuf sujets en bonne santé ont été répartis au hasard en trois groupes et ont reçu soit un placebo (eau), soit 7 ml ou soit 21 ml de l'extrait de cartilage liquide, par administration orale quotidienne du jour 1 au jour 23 de l'étude. Au 12e jour de l'étude, l'implant de polymère a été inséré sous la peau sous anesthésie locale. L'implant a été retiré au 23e jour et puis il a été analysé en laboratoire afin de quantifier les cellules endothéliales présentes dans l'implant sur une échelle de 1 (angiogenèse faible) à 5 (angiogenèse forte).

Les résultats de l'étude sont présentés à la figure 5. L'administration orale quotidienne de 7 ml ou de 21 ml d'extrait de cartilage liquide a réduit la densité de cellules endothéliales de façon statistiquement significative comparativement au placebo. Il n'y a aucune différence statistique entre les deux groupes ayant reçu l'extrait de cartilage liquide, ce qui semble indiquer qu'un effet maximal est atteint avec 7 ml/jour.





Figure 5: L'administration orale d'un extrait de cartilage liquide réduit la densité des cellules endothéliales à l'intérieur d'un implant de polymère.

Aucune toxicité, aucun effet secondaire ni changement dans les paramètres biochimiques du sang n'a été associé à l'administration de l'extrait de cartilage liquide. Cette étude clinique chez l'humain démontre que l'activité antiangiogénique contenue dans l'extrait de cartilage liquide est biodisponible par administration orale.

BIENFAITS DE L'ADMINISTRATION ORALE DE CARTILAGE LIQUIDE POUR L'ARTHRITE RHUMATOÏDE

L'angiogenèse et l'activité des MMP sont des facteurs qui participent de près à la dégradation du cartilage articulaire dans l'arthrite rhumatoïde. Une étude clinique a été effectuée pour vérifier les bienfaits possibles de l'administration orale d'un extrait de cartilage liquide chez des sujets souffrant d'arthrite rhumatoïde. Vingt-neuf sujets (27 femmes et 2 hommes) atteints d'arthrite rhumatoïde selon les critères du American College of Rheumatology (ACR) ont été sélectionnés. Les sujets admis à l'étude ont été examinés par un rhumatologue afin de déterminer le nombre d'articulations sensibles et le nombre d'articulations enflées. Ces données ont été évaluées avant le début de l'étude (point de référence) puis chaque mois par la suite pendant six mois.

Les sujets ont reçu 21 ml d'extrait de cartilage liquide par jour et ils ont été évalués tous les mois. Les résultats présentés à la Fig. 6 indiquent le nombre de sujets chez qui une amélioration de 20 % a été observée (amélioration standard selon les critères de l'ACR pour l'arthrite rhumatoïde). Les résultats montrent que la moitié des sujets ont connu une amélioration de leur état après 2 mois de traitement à l'extrait de cartilage liquide et que leur état est demeuré stable jusqu'à la fin de l'étude.


Cette étude clinique démontre que l'administration orale de cartilage liquide profite aux sujets atteints d'arthrite rhumatoïde de stade avancé. Aucune toxicité ni effet secondaire associé à l'administration de l'extrait de cartilage liquide n'a été rapporté.

CONCLUSION
ÉQUILIBRE ANGIOGÉNIQUE ET SANTÉ

Dans un organisme en bonne santé, l'angiogenèse (formation de vaisseaux sanguins) et l'inhibition de l'angiogenèse sont en équilibre ou homéostasie. Les facteurs qui favorisent l'angiogenèse sont nécessaires à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, tandis que les inhibiteurs d'angiogenèse sont essentiels afin d'éviter une vascularisation excessive. Cette fragile homéostasie angiogénique doit exister afin de prévenir l'angiogenèse pathologique incontrôlée lorsque l'organisme a besoin de former des vaisseaux sanguins (par exemple au début d'un processus de cicatrisation). Lorsque l'équilibre angiogénique est brisé, c'est habituellement en faveur de l'angiogenèse incontrôlée

Équilibre angiogénique

Dans un organisme en bonne santé, il y a un équilibre naturel entre les facteurs proangiogéniques et les inhibiteurs d'angiogenèse. La pathologie débute avec la diminution des inhibiteurs d'angiogenèse ou l'augmentation des facteurs proangiogéniques, causant l'angiogenèse incontrôlée. La prise de suppléments nutritionnels contenant des inhibiteurs d'angiogenèse peut aider à rétablir l'équilibre angiogénique et la santé.

L'ajout d'un extrait de cartilage liquide à votre régime de santé pourrait réapprovisionner l'organisme en facteurs inhibiteurs d'angiogenèse et ainsi contribuer à rétablir l'équilibre angiogénique. La gravité des maladies angiogéno-dépendantes est liée au degré du déséquilibre angiogénique. Les doses peuvent être individualisées selon l'étendue et la gravité de la maladie de même que selon sa progression et l'état de santé de l'individu.


Références

• Berbari P., Thibodeau A., Germain L., Saint-Cyr M., Gaudreau P., El-Khouri S., Dupont E. and Garrel D. (1999). Antiangiogenic Effects of the Oral Administration of Liquid Cartilage Extract in Humans. J. Surg. Research 87, 108-113.

• Brem, H. and Folkman, J. (1975). Inhibition of tumor angiogenesis mediated by cartilage. J. Exp. Med. 141: 427-439.

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•-McGuire, T.R., Kazakoff, P.W., Hoie, E.B. and Fienhold, M.A. (1996). Antiproliferative activity of shark cartilage with and without tumor necrosis factor-alpha in human umbilical vein endothelium. Pharmacotherapy 16: 237-244.

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•Zetter, B.R. (1998). Angiogenesis and tumor metastasis. Annu. Rev. Med. 49: 407-424.
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