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19-05-2015

Die Veneninsuffizienz, eine chronische, fortschreitende Krankheit

venotonika 30% der Bevölkerung, davon ein Mann für vier Frauen, leiden unter Veneninsuffizienz. Um der Verschlimmerung dieser chronischen, fortschreitenden Krankheit vorzubeugen, ist es wichtig, ab dem Auftreten der ersten Symptome zu handeln. Die Ernährung, und insbesondere die Nahrungsergänzungen, die Pflanzenextrakte, wie die Rosskastanie, die Weintraubenkerne oder der Ginkgo biloba, aber auch essentielle Nährstoffe wie das Vitamin E scheinen eine wichtige Rolle bei dem Auftreten und ihrer Fortentwicklung zu spielen.

Die Veneninsuffizienz vereinigt alle sekundären Pathologien einer Stagnation (Blutstase) in den Venen, von dem einfachen Schweregefühl in den Beinen bis zu den Hautkomplikationen und den Schäden von Thrombosen, die von Ödemen, nächtlichen Krämpfen, spontanen Blutergüssen, dem Syndrom der unruhigen Beine, den Krampfadern bis zu den Phlebiten reichen.

Die Ursachen der Veneninsuffizienz

Für einige Akteure handelt es sich um primitive Anomalien der Venenwand, die für die Dilatation und die Stasen verantwortlich sind. Für andere würden übermässige Druckbedingungen, die auf die aufrechte Haltung zurückzuführen sind, der Ursprung ihres Auftretens sein.

Verschiedene epidemiologische Argumente suggerieren, dass die westliche Ernährung ein fundamentaler Risikofaktor ist. Andere Risikofaktoren, wie die Vererbung, die Schwangerschaften, die sitzende Lebensweise (Bewegungsmangel), die längere aufrechte Position, überschüssiges Gewicht und Hormonungleichgewichte würden nur als prädisponierende, auslösende und verschlimmernde Faktoren eingreifen. Aufgrund der Anomalien im Bereich der Ernährung würde die Wand gegenüber den Effekten des Venendrucks oder der Blutstase empfindlich werden und die nicht sichtbaren Thrombosen würden häufig auftreten.

Das Auftreten

Die chronische oberflächliche Veneninsuffizienz kann völlig schmerzfrei ablaufen oder durch Störungen wie schwere Beine, Ermüdbarkeit, verbreitete oder lokalisierte Wärme zum Ausdruck kommen. Diese Störungen betreffen gewöhnlich einen Teil des Beins oder die Knöchel.
Man kann in Erwägung ziehen, dass es drei Etappen bei der Venenkrankheit gibt: in der ersten Etappe dehnt sich die Vene gemäβigt aus. Die Beine sind schwer, ein biβchen angeschwellt am Ende des Tages mit eventuell einigen sichtbaren Varikositäten. Der venöse Rückstrom wird schwieriger, aber erfolgt. Wenn keine Behandlung angefangen wird, mehr oder weniger dringend, entwickelt sich die Krankheit zum zweiten Stadium weiter, das durch sichtbare Krampfadern zum Ausdruck kommt und häufig den Eingriff von chirurgischen Behandlungen, wie die Sklerotherapie, die Echo-Sklerotherapie, das Stripping oder die Varizektomie erforderlich macht. Das dritte Stadium ist das der Komplikationen, die bei den Personen auftreten, die jahrelang Krampfadern gehabt haben, die sie aber nie behandelt haben.

Der Mechanismus

Die Venenverstopfung ist für eine Verletzung des Scheitellappens verantwortlich, die im Bereich der Endothelzelle Phänomene der Ischämie zur Folge hat, mit denen sich die Aktivierung von bestimmten Substanzen des Plasmas, wie den Faktoren der Blutgerinnung, assoziiert. Die lokale Ischämie der Zellen hat die Produktion von Arachidonsäure unter dem Einfluss der Phospholipase zur Folge. Die Prostaglandine sind für eine Vasodilatation und einen ödematösen Effekt verantwortlich. Die Phospholipase A2 initiert eine Anhäufung der polynukleären Neutrophile und der Blutplättchen. Die polynukleären Neutrophile produzieren bei der chronischen Inflammation die sauerstoffhaltigen freien Radikale.

Die Rolle des Vitamin E

Die Studie der Nahrungsmittelfaktoren lässt denken, dass ein Vitamin E Mangel , verschlimmert durch bestimmte spezifische Situationen, wie die Schwangerschaft, eine sehr wichtige Rolle spielt. In den Regionen, in denen die Ernährung reich an Vitamin E ist, scheint die Veneninsuffizienz seltener zu sein. Das Vitamin E würde durch seine Wirkung auf die Blutgerinnung, die Fibrinolyse und die Venenwand eingreifen.
Man findet die folgende Information in einem Artikel, der in der französischen Fachzeitschrift Phlébologie veröffentlicht wurde1, “Die Vermehrung der Studien, die über das Vitamin E veröffentlicht wurden, hat zahlreiche Ärzte davon überzeugt, täglich in der Praxis das Vitamin E zu verschreiben und dass immer mehr Phlebologen es aufgrund seiner Wirkung im Bereich der Blutplättchen und der Extrapolation seiner schützenden Eigenschaften der Gefäβe zu den Arterien und den Venen hin, verschreiben”.
Zahlreiche experimentelle und klinische Studien wurden der Wirkung des Vitamin E auf die Blutplättchen, die Venenwände und die Gefäβe sowie auf die Inflammation und die Intervention von freien Radikalen, gewidmet.
Eine Studie2 wurde beim Menschen und mit Zellkulturen durchgeführt. Die Versuchspersonen haben täglich 600 mg Vitamin E eingenommen. Die Patienten, die das Vitamin E eingenommen haben, haben eine niedrigere Menge an Wasserstoffperoxid produziert und eine niedrigere Thrombozytenaggregation aufgewiesen. Die Zellstudien haben eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und eine Verringerung der Menge des Thromboxans, eine der stimulierenden Komponenten der Bildung von Blutklümpchen, gezeigt.
Zwei Ärzte haben genau3 die klinischen, epidemiologischen und experimentellen Forschungsarbeiten, die mit dem Vitamin E durchgeführt wurden, geprüft. Sie haben insbesondere hervorgehoben, dass das Vitamin E die Proliferation der glatten Muskelzellen hemmt, die sonst wachsen und den Blutkreislauf in den Venen und Gefäβen reduzieren würden. Schlieβlich verringert das Vitamin E die Tendenz zur Bildung von Blutklümpchen.
In einer Studie4 mit Zellkulturen haben Forscher die Effekte des Vitamin E auf die “Adhäsionsmoleküle”, die die Fixierung von Monozyten auf die Wände der Blutgefäβe begünstigen, getestet. Sie haben auch den Effekt des Vitamin E auf den “ Transkriptionsfaktor (Nuklear Faktor Kappa B – NFkB)”, der die Gene stimuliert, die die Inflammation hervorrufen, untersucht. Die Inflammation aktiviert die Adhäsionsmoleküle. Die Ergebnisse haben gezeigt, dass das Vitamin E bestimmte Typen von Adhäsionsmolekülen hemmt und dass es die Aktivität des Faktors, der die inflammationsfördernden Gene (NFkB) stimuliert, zu verringern scheint.

Der Extrakt aus Rosskastanie

Der Extrakt aus Rosskastanie wirkt insbesondere, indem er die Anzahl und den Durchmesser der kleinen Poren der Kapillarmembrane reduziert und so den Austritt von Flüssigkeit in den umliegenden Geweben verringert. Dieser “verstopfende” Effekt in den Kapillaren verbessert den Blutfluss in den Venen und verringert das Anschwellen der kleinen Blutgefäβe der Beine. Eine Studie5, die in The Lancet veröffentlicht wurde, hat 240 Patienten mit einer chronischen Veneninsuffizienz, die für schwere Ödeme der Beine verantwortlich war, untersucht. Nach 12 Wochen Behandlung mit einem Extrakt aus Rosskastanie wurde die Menge der Flüssigkeit in den Beinen um ungefähr 43,3 Milliliter reduziert, während die Gruppe mit Placebo eine Erhöhung um 9,8 Milliliter bei der Flüssigkeitsretention gezeigt hat.
Eine klinische Studie, die mit 35 Patienten mit einer chronischen Veneninsuffizienz realisiert wurde, hat das Volumen der Füβe der Patienten gemessen, als sie gelegen und gestanden haben. Der Rosskastanienextrakt hat seine Wirksamkeit gegen das Ödem der Füβe in den beiden Positionen gezeigt, ohne die Werte des Kaliums, wie es die harntreibenden Mittel machen, zu verringern.
Eine andere Studie über das Ödem der Beine ist zu der Schluβolgerung gekommen, dass der klinische Vorteil für den Patienten in allen Positionen vorhanden war (in Bewegung genauso wie sitzend oder stehend) .

Der Rosskastanienextrakt hilft, den Venentonus wiederherzustellen, das heiβt, die Fähigkeit der Vene, sich dynamisch zusammenzuziehen bis zu einer Gröβe, die einem angegebenen Venendruck entspricht. Schlieβlich hilft er, die Erhöhung der Permeabilität der Kapillare zu korrigieren. Wenn man einer Ratte einen Entzündungsstimuli injiziert, wird die Permeabilität der Plasma-Lymph-Schranke erhöht, was den Lymphfluss um zwei multipliziert. Das Escin, Schlüsselkomponente der Rosskastanie gegen diesen Effekt, bringt die Permeabilität der Plasma-Lymph-Schranke wieder auf ihren Normalwert zurück.
Auβerdem hemmt die Rosskastanie zwei Schlüsseletappen in der degenerativen Flut, die durch die Hypoxie, die Verringerung des Gehalts an ATP und die Erhöhung der Aktivität der Phospholipase (A2), ein entzündungsverstärkendes Enzym, ausgelöst wird. Auβerdem hindert das Escin die Neutrophilen daran, sich an die hypoxischen Zellen auf der inneren Venenwand zu heften. Schlieβlich wiedersetzt sich die Rosskastanie den schädlichen Effekten der sauerstoffhaltigen freien Radikale, hilft, das Bindegewebe zu stabilisieren und bewahrt die Integrität der extrazellulären Matrix. Sie hemmt die Enzyme, die die Proteoglykane degradieren; was für die Stabilität und die Funktionsweise des Bindegewebes essentiell ist.

Gotu Kola oder Centella asiatica

Die Centella asiatica ist eine traditionelle tropische Pflanze, die seit sehr langer Zeit verwendet wird. Eine bestimmte Anzahl von Studien zeigt ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Krampfadern und/oder Veneninsuffizienz. Sie wirkt, indem sie die verbindende Integrität der Gewebe stärkt und indem sie die Permeabilität der Kapillare verbessert. Es wurde ein Zimmer mit einer Vakuumpumpe in einigen Studien mit dem Gotu Kola verwendet, um den Prozentsatz des Flüssigkeitsverlustes bei der Veneninsuffizienz auszuwerten. Es produziert eine Schwellung, wenn es auf die Haut des Knöchels aufgetragen wird. Wenn die Venen des Beines viel Flüssigkeit verloren haben, dauert es lange, bis diese Schwellung zurückgeht. Eine Studie, die mit Versuchspersonen realisiert wurde, die unter einer Veneninsuffizienz gelitten haben, hat gezeigt, dass zwei Wochen Behandlung mit den Extrakten aus Gotu Kola die zur Verschwindung der Schwellung erforderliche Zeit reduziert haben. Eine mit Placebo kontrollierte Studie, die mit 52 Patienten, die unter einer Veneninsuffizienz gelitten haben, durchgeführt wurde, hat die Effekte der Extrakte aus Gotu Kola in Dosen von 180 mg und 90 mg täglich mit denen eines Placebos verglichen. Nach vier Wochen Behandlung haben die Forscher Verbesserungen bei den verschiedenen Messungen der Funktionsweise der Vene bei den behandelten Patienten, aber nicht in der Gruppe unter Placebo, festgestellt. Auβerdem verbessern lokale Applikationen des Extraktes aus Gotu Kola den Venentonus. So hat seine lokale Applikation (6), dreimal täglich, bei Patienten, die unter verschiedenen Durchblutungsstörungen, einschlieβlich Hämorrhoiden und Krampfadern, leiden, subjektive und objektive Verbesserungen der klinischen Symptome hervorgerufen.

Die Flavonoide Diosmin, Hesperidin und Troxerutin

Mehrere kontrollierte, zufallsbedingte Studien haben die Wirksamkeit des Diosmins und des Hesperidins, zwei Flavonoide, bei der Behandlung von Krampfadern und Hämorrhoiden gezeigt, wenn sie in einem spezifischen 9 zu 1 Verhältnis assoziiert werden.
Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass sie den Tonus und die Elastizität der Venen stärken. Sie verbessern die Venengesundheit auf allgemeine Weise und machen sie stärker. Sie verringern das Risiko von Krampfadern und Hämorrhoiden, da ein guter Venentonus das Risiko der Anhäufung von stagnierendem Blut in den Venen reduziert.
Eine Veröffentlichung7 bezüglich der Verwendung des Diosmins und des Hesperidins bei der Behandlung von Ödemen unterschiedlichen Ursprungs hat drei Studien genau überprüft, die die chronische Veneninsuffizienz impliziert haben. In diesen Studien haben die Patienten 1.000 mg Flavonoide täglich, über Zeiträume von 6 bis 8 Wochen, erhalten. In jeder dieser Studien (die Anzahl der Patienten lag bei 200, 320, 30) haben die Flavonoide eine deutliche Reduzierung des Ödems produziert.
Eine Studie8 im Doppelblindversuch mit 120 Patienten, die unter Hämorrhoiden gelitten haben, unterstreicht ihre Wirksamkeit bei einer zweimonatigen Behandlung mit einer Dosis von 1.000 mg täglich gegen Placebo kontrolliert. Die behandelte Gruppe hat weniger hämorrhoidale Krisen als die Gruppe unter Placebo erfahren (40% gegenüber 70% in der Kontrollgruppe) und die Krisen haben weniger lange gedauert (2,6 Tage gegenüber 4,6 Tage). Auf einer Skala von 1 bis 3 lag der Schweregrad der Krisen in der supplementierten Gruppe bei 1,1 gegenüber 1,6 in der Gruppe unter Placebo. Eine9 andere Studie hat diesen Effekt bei 100 Patienten, die unter einer akuten hämorrhoidalen Krise gelitten haben, mit 1.500 mg dreimal täglich dieser Mischung aus Flavonoiden, während den ersten vier Tagen und anschlieβend 1.000 mg zweimal täglich, während den folgenden drei Tagen, oder ein Placebo, ausgewertet. Die Verbesserung der Symptome war bedeutender in der supplementierten Gruppe als in der unter Placebo. Die Dauer und der Schweregrad der Krise waren geringer. Die Verabreichung10 über einen Zeitraum von zwei Monaten, zusätzlich zu einer herkömmlichen Behandlung, von 1.000 mg dieser Mischung aus Diosmin/Hesperidin an Patienten (im Durchschnittsalter von 71 Jahren) mit Venengeschwüren in den Beinen hat deutlich die komplette Heilung dieser Geschwüre beschleunigt. 32% der Patienten in der supplementierten Gruppe haben eine Heilung ihrer Geschwüre, gegenüber 14% in der Gruppe unter Placebo, erfahren. In einer anderen Studie11, in Polen, haben Patienten, die unter einer chronischen Veneninsuffizienz, assoziiert mit Beingeschwüren, gelitten haben, eine Standardbehandlung nur mit Kompression oder kombiniert mit einer Supplementation mit Diosmin und Hesperidin erhalten. Die Patienten, die eine Supplementation mit Flavonoiden erhalten haben, hatten sehr viel mehr Chancen, eine komplette Heilung ihrer Geschwüre zu erfahren, als die, die nur die Behandlung auf der Grundlage der Kompression erhalten haben. Diese Studie zeigt, dass eine herkömmliche Behandlung, wie die Venenstütze, mit einer Supplementation mit Flavonoiden, die die Wundheilung beschleunigt, in groβem Umfang unterstützt wird.

In der Technischen Universität München haben 16 gesunde freiwillige Versuchspersonen12 500 mg Troxerutin zweimal täglich über zusätzliche drei Wochen erhalten, nachdem sie vorher zwei Wochen lang ein Placebo eingenommen haben. Am Anfang der Studie und jede Woche während der Studie wurde bei den Versuchspersonen ein Ödem verursacht. Die Einnahme von Troxerutin hat eine progressive Reduzierung des Ödems zur Folge gehabt. Da die Versuchspersonen gesund waren, ohne Indikation einer Veneninsuffizienz, weisen diese Ergebnisse auf einen schützenden Effekt des Troxerutins hin. Eine andere Studie13 im Doppelblindversuch, mit Placebo kontrolliert und die mit 133 Versuchspersonen realisiert wurde, hat gezeigt, dass das Troxerutin, wenn es mit einer Behandlung der einfachen Venenstütze kombiniert wird, höherwertigere Effekte als die Venenstütze allein gezeigt hat. 102 ältere Versuchspersonen14 über 65 Jahre haben 900 mg Troxerutin täglich über einen Zeitraum von sechs Monaten erhalten. Die Symptome der Krämpfe in den Beinen, der Schwere und der Unruhe wurden gelindert. 97 schwangere Frauen15, die unter Hämorrhoiden gelitten haben, haben 1.000 mg Troxerutin täglich, oder ein Placebo, erhalten. Nach zwei und vier Behandlungswochen war die Verbesserung der Symptome von gröβerer Wichtigkeit in der supplementierten Gruppe als in der unter Placebo. Die Nebenwirkungen waren leicht und von vorübergehender Natur.

Die Proanthocyanidine

Die Proanthocyanidine, eine Gruppe von Flavonoiden, werden insbesondere aus der Rinde der Seekiefer (Pycnogenol) aus der Region der Landes, aus Weintraubenkernen oder aus Heidelbeeren extrahiert. Sie waren zunächst für ihre antioxidativen Eigenschaften bekannt. Anschlieβend hat man unter Beweis gestellt, dass sie die Enzyme Hyaluronidase, Elastase und Kollagenase hemmen. Diese Enzyme sind fähig, die bindenden Strukturen der Gewebe zu degradieren und führen so zu einer vaskulären Permeabilität. Die Proanthocyanidine heften sich bevorzugt an die Zonen, die sich durch einen hohen Gehalt an Glykosaminoglykanen, wie die Kapillarwände, charakterisieren. Diese Eigenschaft macht sie dazu fähig, wirksam die vaskuläre Permeabilität zu verringern und die Resistenz der Kapillare, die vaskuläre Funktion und die periphere Durchblutung zu stärken.
In vitro, und in Präsenz von Proanthocyanidinen, heften sich die Fibroblasten der Haut und die glatten Muskelzellen von Schweinen an die Elastinfasern. Die Proanthocyanidine begünstigen die Aufrechterhaltung einer guten Funktionsweise der Gefäβwände, indem sie die Resistenz des Elastins gegenüber der enzymatischen Degradation erhöhen und die Interaktion zwischen den Fasern und den Zellen stärken. Die Zugabe von 1 mg/ml Proanthocyanidin zu einer Kultur von menschlichen Zellen von kranken Venenwänden hat eine Verringerung des Wertes der Hyaluronsäure um 34% hervorgerufen, was auf einen möglichen Effekt hinweist, um den Venen-Lymph-Ödemen, die mit einer Erhöhung der Werte der Hyaluronsäure assoziiert zu sein scheinen, Einhalt zu bieten. Die varikösen Venenwände unterscheiden sich von den normalen Venenwänden durch einen Verlust des Gehalts an Kollagen und einer Erhöhung der Werte der Proteoglykane, insbesondere der Hyaluronsäure. Diese Verringerung kann einer Erhöhung der Aktivität des zerstörenden Enzyms des Proteins (die das Kollagen zerstören) sowie der freien Radikale zugeschrieben werden. Die Anthocyanoside sind auch äuβerst wirkungsvolle Antioxidantien, die in der Lage sind, sich den schädlichen Effekten der freien Radikale zu widersetzen. Eine groβe Anzahl von klinischen Studien, die Extrakte aus Weintraubenkernen verwendet haben, um die Zerbrechlichkeit der Kapillare und die variskösen Venen zu behandeln, wurde in Frankreich realisiert. In einer Studie16 im Doppelblindversuch haben 71 Patienten, die unter einer Veneninsuffizienz gelitten haben, 300 mg Anthocyanidine aus Weintraubenkernen, oder ein Placebo, täglich erhalten. Eine deutliche Reduzierung der funktionellen Symptome wurde bei 75% der supplementierten Patienten, gegenüber 41% der Versuchspersonen unter Placebo, festgestellt. Die Messwerte17 zeigen, dass die Verabreichung einer einzigen Dosis von 150 mg Anthocyanidinen den Venentonus von Patienten, die unter umfassenden varikösen Venen leiden, erhöht. In einem anderen klinischen Versuch18 wurde eine Gruppe von Patienten der Geriatrie, die eine schwache Resistenz der Kapillare aufgewiesen hat, mit 100 bis 150 mg Anthocyanidinen oder einem Placebo behandelt. Eine Verbesserung der Kapillarresistenz wurde nach zwei Wochen Behandlung bei der Hälfte der supplementierten Patienten festgestellt.
Studien mit dem Menschen haben gezeigt, dass das Pycnogenol, ein Extrakt aus der Rinde der französischen Seekiefer, die Blutplättchenaggregation reduziert. Eine Studie19 hat die Wirksamkeit des Pycnogenols bei der Behandlung der chronischen Veneninsuffizienz ausgewertet. In einer ersten Phase haben die Forscher 20 Versuchspersonen ein Placebo oder 100 mg Pycnogenol dreimal täglich, über einen Zeitraum von zwei Monaten, verabreicht. In einer zweiten Phase der Studie haben 20 zusätzliche Versuchspersonen die gleiche Dosis Pycnogenol erhalten.
Die erste Phase hat eine Reduzierung des Gefühls der schweren Beine bei den supplementierten Versuchspersonen um 60% und eine Verringerung des subkutanen Ödems um 74% gezeigt. In der zweiten Phase haben sich die Schwere und das Ödem jeweils um 44% und 53% verringert. Der Venendruck war auch deutlich niedriger bei der Behandlung mit dem Pycnogenol. Klinisch betrachtet wurden der Gefäβverlust, die perivaskuläre Inflammation und das subkutane Ödem reduziert.
In einer anderen Studie im Doppelblindversuch haben 40 Patienten, die unter einer chronischen Veneninsuffizienz gelitten und Krampfadern aufgewiesen haben, auf zufallsbedingte Weise 100 mg Pycnogenol dreimal täglich, oder ein Placebo, über einen Zeitraum von zwei Monaten erhalten. Die Behandlung hat eine deutliche Reduzierung des subkutanen Ödems sowie der Schwere und der Schmerzen der Beine nach 30 und 60 Tagen der Behandlung induziert. Fast 60% der Patienten, die das Pycnogenol eingenommen haben, haben das komplette Verschwinden des Ödems und des Schmerzes am Ende der Behandlung festgestellt. Alle Patienten haben über eine Verringerung der Schwere der Beine, die bei 33% von ihnen verschwunden ist, berichtet.


Literaturverzeichnis

1 «Vitamine E en phlébologie », Phlébologie, 1999,52, n°53, 341-345
2 Pignatelli P, Pulcinelli FM, Lenti L et al., «Vitamin E inhibit collagen-induced platelet activation by blunting hydrogen peroxide», Arterioclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, 1999;2542-2547.
3 Emmert DH et Kirchner JT, «The role of vitamin E in the prevention of heart disease», Archives of Family Medicine, 1999 ;8 :537-542
4 Islam KN, Devaraj S, Jialal I. «Alpha-tocopherol enrichment off monocytes decreases agonist-induced adhesion to human endothelial cells”, Circulation, 1998;98:2255-2261.
5 Diehm C, et al. “Comparison of leg compression stocking and oral horse-chestnut seed extract therapy in patients with chronic venous insufficiency”, Lancet, 1996;3;347(8997):292-4
6 Allegra C, Pollari G, Criscuolo A et al., « Centella asiatica extract in venous disorders of the lower limbs. Comparative clinico-instrumental studies with a placebo”, Clin. Ter, 1981;88:507-513.
7 Oiszewski W. “Clinical efficacy of micronized purified flavonoid fraction in edema”, Angiology, 2000;51(1)25-9.
8 Godeberge P, “Daflon 500 mg in treatment of flavonoids pertaining to inflammation”, Angiology, 1994;45:574-8.
9 Cospite M « Double-blind, placebo-controlled evaluation of clinical activity and safety of Daflon 500 mg in the treatment of acute hemorrhoids », Angiology, 1994 ; 45 (6 Pt 2) :566-73.
10 Guihou JJ, Fevrier F, et al. « Benefit of a 2-month treatment with a micronized, purified flavonoidic fraction on venous ulcer healing. A randomised, double-blind, controlled versus placebo trial”, Int J Microcirc Clin Exp, 1997; 17 sipple 1:21-6
11 Glinski W, Chodynicka Bet al., “ Effectiveness of a micronized purified flavonoid fraction in the healing process of lower limb ulcers,.” Minerva Cardioangiol. , 2001;49:107-14.
12 Rehn D, et al. «Time course of the anti-oedematous effect of O-(beta-hydroxyethyl)-rutosides in healthy volunteers”, Eur. J Clin. Pharmcol., 1991;40(6):625-7.
13 Unkauf M et al, “Investigation of the efficacy of oxerutins compared to placebo in patients with chronic insufficiency treated with compression stockings”, Azneimittelforschung 1996;45(5):483-7.
14 McLennan WL, et al. « Hydroxyethylrutosides in elderly patients with chronic venous insufficiency : it efficacy and tolerability”, Gerontology,1994;40(1):45-52.
15 Wijayanegar H et al. “A clinical trial of Hydroxyethylrutosides in the treatment of hemorrhoids of pregnancy”, J. Int. med. Res. 1992;20(1):54-60.
16 Thebaut JF, Thebaut P, Vin F, « Study of Endotelon in functional manifestation of peripheral venous insufficiency. Results of a double blind study of 92 patients” Gaz. Med; France, 1985;92:96-100.
17 Royer RJ, Schmidt CL,, «Evaluation of venotropic drugs by venous gap plethysmography. A study of procyanidolic oligomers”. Sem. Hop, 1981;57:2009-2013.
18 Dartenuc JY, Marache P, Choussat H, «capillary resistance in geriatry. A study of a microangioprotector Endotelon”, Bor Med, 1980;13:903-907.
19 Petrassi C, Mastromarino A, Spartera C, “Pycnogenol in chronic venous insufficiency”, Phytomedicine, 2000 7(5) :383-8.
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