Pyridoxamine, een stof die de vorming van AGE's remt

Uit vele onderzoeken is gebleken dat pyridoxamine de vorming van AGE's, oftewel Advanced Glycation End Products doeltreffend kan remmen. Uit de onderzoeken blijkt eveneens dat de stof de ontwikkeling van bepaalde complicaties van diabetes kan vertragen.

Pyridoxamine is een van de drie natuurlijke vormen van vitamine B6. De andere twee vormen zijn pyridoxine en pyridoxal. Het verschil tussen de drie soorten betreft de groepering van de kern in de vierde positie. Bij pyridoxamine betreft het CH2-NH2, een aminogroep. De drie vormen kunnen worden omgezet in pyridoxalfosfaat, de actieve vorm van vitamine B6.

Verschijnselen van glycatie

Glycatie is een niet-enzymatische reactie die ontstaat tussen eiwitten en suikers, en die op onomkeerbare wijze de samenstelling van eiwitten verandert.
Deze beschadigde eiwitten worden Advanced Glycation End Products genoemd (AGE's). Eiwitten in deze vorm kunnen hun functie niet meer doeltreffend uitvoeren. AGE's zorgen ervoor dat ons lichaam sneller ouder wordt en verstoren het cellulaire stofwisselingsproces. De vorming van deze stoffen is sterk gerelateerd aan hyperglykemie (te hoge suikerspiegel).
De chemicus Louis Camille Maillard ontdekte in 1912 als eerst de link tussen glucose en andere suikers enerzijds, en eiwitten anderzijds. Deze reactie werd in eerste instantie waargenomen tijdens het verwarmen van voedsel met suiker. Pas in 1970 omarmden biologen het idee dat deze 'Maillard-reacties' zich eveneens konden voordoen in het menselijk lichaam.
Het is nog maar kort geleden dat de rol van deze reacties erkend is in bepaalde gemeenschappelijke pathologische verschijnselen die gerelateerd zijn aan veroudering en diabetes. Het suiker-eiwitcomplex kan in het menselijk lichaam een kettingreactie op gang brengen die binnen enkele dagen leidt tot de vorming van tussenstoffen. Vervolgens nemen deze stoffen water op. Ze slaan neer in het lichaam en vormen binnen enkele weken AGE's, de onherstelbaar beschadigde eiwitten.

Veel van deze AGE's gaan bij diabetespatiënten abnormale kruisverbindingen (crosslinks) aan. Deze reactie van de AGE's beschadigt eiwitten en andere macromoleculen doordat het proces de moleculaire samenstelling aantast. Andere AGE's ontketenen verscheidene schadelijke processen nadat ze geabsorbeerd zijn door specifieke receptoren in de cellen. Bij patiënten met diabetes en bij ouderen zien we een opeenhoping van deze schadelijke glycatieproducten, die betrokken zijn bij een groot aantal pathologische veranderingen in het lichaam.

De crosslinks met collageeneiwitten veroorzaken bijvoorbeeld stramheid en tasten de elasticiteit van de weefsels aan. Crosslinks zorgen ook voor een verdikking van de vaatwanden, een verschijnsel dat vaak waargenomen wordt bij patiënten met diabetes en bij ouderen. De aantasting van eiwitten is eveneens een factor die een rol speelt bij de vertroebeling van de lens bij staar. De glycatie van nucleïnezuren kan leiden tot mutaties van het DNA, waardoor het replicatie- en transcriptievermogen van DNA wordt aangetast. De vorming van AGE's op vetten zorgt ervoor dat de vetten oxideren. Hierdoor kan er zich plaquevorming voordoen in de vaten.

Remt AGE-vorming

Pyridoxamine is een doeltreffende remmer van AGE's die voortkomen uit Amadori-producten. Het remt de vorming van AGE's en voorkomt tegelijkertijd de ontwikkeling van complicaties bij dierenmodellen met diabetes. In vitro remt pyridoxamine de vorming van AGE's en ALE's, evenals de chemische wijziging van eiwitten bij dierenmodellen met hyperglykemie en hyperlipidemie. In tegenstelling tot andere AGE-remmers, remt pyridoxamine de omzetting van Amadori-producten in AGE's.

Men vermoedt dat er twee belangrijke mechanismen ten grondslag liggen aan deze remmende werking voor AGE-vorming: de beslaglegging op de cabonylgroep en de verzameling van metaalionen. Men neemt aan dat pyridoxamine de omzetting van Amadori-producten in AGE's blokkeert door de katalyserende rol van de metaalionen aan te tasten. De inonen zijn nodig voor de redoxreactie die leidt tot glycoxidatie. De ontdekkers van pyridoxamine hebben onlangs geopperd, na een aantal in vitrostudies, dat de stof hoofdzakelijk de omzetting van de Amadori-producten in AGE-carboxymethyllysine blokkeert. Het remmende mechanisme is van invloed op de katalyserende rol van de metaalionen bij de redoxreactie die in vitro leidt tot glycoxidatie¹.
Een alternatief voor dit mechanisme zou de beslaglegging zijn op de reactieve carbonylgroepen met een laag moleculair gewicht die ontstaan als gevolg van de afbraak van glucose en lipiden.

Remt ALE-vorming

In vitro is pyridoxamine eveneens een krachtige remmer van ALE's . Men neemt aan dat het op dezelfde manier werkt als het hiervoor beschreven mechanisme, namelijk de beslaglegging op de stoffen die nodig zijn voor de vorming van ALE's, waardoor de vetperoxidatie wordt geremd.
Omdat het de vorming van ALE's remt, verlaagt het bij een teveel aan vetten enerzijds het cholesterol en het triglyceridengehalte, terwijl het anderzijds de chemische aantasting en de vorming voorkomt van crosslinks in het collageen van de nieren en vaten bij Zucker-ratten met obesitas en suikerziekte². Bij ratten beschermt het product tegen vroegtijdige pathologische neurologische schade bij diabetes als gevolg van de injectie van een door AGE's gemodificeerd albumineserum.

Voorkomt bepaalde complicaties van diabetes

In verschillende pre-klinische onderzoeken is aangetoond dat de orale inname van pyridoxamine een beschermende werking heeft ten aanzien van neuropathologische aandoeningen bij diabetes type 1 en 2.
Zo is er een onderzoek geweest naar het beschermende vermogen van pyridoxamine bij vaatbeschadigingen van het netvlies door diabetes. Het effect van de stof werd bij ratten met een door streptozotocine-geïnduceerde diabetes vergeleken met dat van antioxidanten, vitamine E en R-alfa liponzuur. De dieren kregen pyridoxamine (a g/l drinkwater), vitamine E (2000 IE per kg), alfa-liponzuur (0,05% per kg voeding). Na 29 weken van diabetes werden de volgende pathologische veranderingen in het netvlies onderzocht: veranderingen in de genenexpressie van de extracellulaire matrix, en de accumulatie van immunoreactieve lysine. Uit de resultaten bleek dat pyridoxamine bescherming bood tegen een groot aantal pathogene veranderingen in het netvlies als gevolg van diabetes. De stof zou nuttig kunnen zijn bij de behandeling van netvliesaantasting door diabetes³.
In 2003 werd een fase 2-onderzoek uitgevoerd om de veiligheid en de mate waarin het medicijn verdragen werd te testen. Uit voorlopige observaties kon de doeltreffendheid van de stof worden opgemaakt voor patiënten met neurologische aandoeningen bij diabetes type 1 en 2 met een creatinewaarde in het serum die lager of gelijk was aan 2 mg/dl plus een duidelijke proteïnurie. Pyridoxamine werd goed verdragen: het percentage patiënten dat negatieve bijwerkingen opmerkte tijdens de behandeling was gering en was vergelijkbaar met het percentage in de controlegroep met de placebo. De voorlopige analyses van de doeltreffendheid toonden eveneens aan dat de creatinewaarde in het serum bij de patiënten in de controlegroep met placebo vaker toenam met minimaal 0,5 mg/dl (22%) dan bij de patiënten die pyridoxamine namen (12%). Achteraf uitgevoerde analyses toonden aan dat er in de behandelde groep sprake was van een significante terugdringing van de creatinetoename in het serum en de uitscheiding van albumine via de urine⁴.

In een andere test werd middels de voorlopige resultaten opnieuw de doeltreffendheid aangetoond van pyridoxamine op de werking van de nieren⁵. Bij de behandelde groep werd een lagere hoeveelheid van een profibrotische cytokine aangetoond die in verband wordt gebracht met glomerulosclerose.
Pyridoxamine voorkomt 25 tot 50% van de vorming van AGE's en verbetert de door diabetes verstoorde nierfunctie (gunstigere resultaten voor albuminurie, serumgehalte creatine en hyperlipidemie). Het legt beslag op de reactieve carbonylgroepen en heeft een herstellende werking bij vrije radicalen.

Malondialdehyde is een belangrijke bemiddelaar bij de vorming van ALE tijdens de vetperoxidatie. Er is een onderzoek uitgevoerd om vast te stellen of pyridoxamine beslag zou kunnen leggen op malondialdehyde en zo de vorming van ALE's zou kunnen voorkomen. In deze test kon duidelijk worden aangetoond dat pyridoxamine remmend werkte op de vorming van ALE's door in fysiololgische omstandigheden direct beslag te leggen op malondialdehyde. Er werd eveneens melding gemaakt van de interventie van pyridoxamine bij de bescherming van eiwitten tegen stress door carbonyl⁶.
Een studie naar de gezondheidstoestand van de ooglens bij ratten met een geïnduceerde diabetes, lijkt aan te tonen dat pyridoxamine de vorming van AGE's in de lenzen bij diabetes kan remmen, doordat de stof de activiteit van aldose reductase stimuleert. Bovendien reageert het met de voorlopers van AGE⁷.
Een recente studie bij een muismodel met diabetes type II toont aan dat pyridoxamine, indien toegepast als enige behandelmethode, de toename van albuminurie en glomerulaire beschadigingen vermindert. Gecombineerd met enalapril, een remmer van het enzym dat zorgt voor de omzetting van angiotensine, zou pyridoxamine zorgen voor een verminderde progressie van de neurologische aandoeningen bij diabetes, evenals voor een verlaging van het sterftecijfer⁸

---

1. Voziyan P.A. et al., Pyridoxamine: the many virtues of a Maillard reaction inhibitor, Ann. NY Acad. Sci., 2005 Jun, 1043: 807-16.
2. Metz T.O. et al., Pyridoxamine, an inhibitor of advanced glycation and lipoxidation reactions: a novel therapy for treatment of diabetic complications, Arch. Biochem. Biophys., 2003 Nov, 1; 419(1): 41-9.
3. Stitt A. et al., The AGE inhibitor pyridoxamine inhibits development of retinopathy in experimental diabetes, Diabetes, 51: 2826-2832, 2002.
4. William M., A phase 2 clinical trial of pyridorin in type 1 diabetic patients with overt nephropathy, J. Am. Soc. Nephrol., 2003, 14:7A.
5. McGill J.B. et al., A phase 2 clinical investigation of pyridoxamine in type 1 and type 2 diabetic patients with overt diabetic nephropathy, [abstract] Diabetes, 2003, 53:581.
6. Kang Z. et al., Reaction of pyridoxamine with malondialdehyde: mechanism of inhibition of formation of advanced end products, Amino Acids, 2006 Feb, 30(1): 55-61, e-pub 2005 July 5.
7. Padival S. et al., Pyridoxamine inhibit Maillard reactions in diabetic rat lenses, Ophtalmic Res., 2006; 38(5): 294-302, e-pub 2006 Sep 15.
8. Zheng F. et al., Combined AGE inhibition and ACEi decreses the progression of established diabetic nephropathy in B6 db/db mice, Kidney Int., 2006 Aug, 70(3): 507-14, e-pub 2006 June 14.