La piridossammina, un inibitore della formazione di AGE

Numerosi studi hanno dimostrato che la piridossammina è un efficace inibitore della formazione di prodotti finali della glicazione avanzata. Dimostrano inoltre che può ritardare lo sviluppo di alcune complicanze del diabete.

La piridossammina è una delle tre forme naturali della vitamina B6; le altre due sono la piridossina e il piridossale. Queste tre forme differiscono unicamente per il gruppo in posizione quattro del loro nucleo. Nel caso della piridossammina, è un gruppo CH2-NH2, un gruppo amminico. Le tre le forme possono essere trasformate in piridossal fosfato, la forma effettivamente attiva della vitamina B6.

I fenomeni di glicazione

La glicazione è una reazione non enzimatica che avviene tra proteine e zuccheri e altera la configurazione delle proteine irreversibilmente.
Queste proteine alterate, chiamate prodotti finali di glicazione avanzata (AGE, advanced glycosylation end products), non sono più in grado di svolgere efficacemente il proprio ruolo. Gli AGE sono all'origine dei meccanismi che causano invecchiamento dell'organismo, ma anche disfunzioni del metabolismo cellulare. L'importanza della formazione di questi composti è fortemente correlata all'iperglicemia.
Il legame di glucosio e di alcuni altri zuccheri con alcune proteine è stato scoperto nel 1912 da un chimico, Louis Camille Maillard. Questa reazione è stata osservata principalmente nel riscaldamento di alimenti in presenza di zucchero. Solo verso la metà degli anni 70 i biologi hanno accettato il fatto che le reazioni di Maillard potrevano verificarsi anche nel corpo.
Ancora più di recente è stato riconosciuto il loro ruolo in certe manifestazioni patologiche comuni al diabete e all'invecchiamento. Nell'organismo dell'uomo, il complesso zucchero-proteina può avviare una reazione a catena che si traduce, in pochi giorni, nella formazione di prodotti intermedi reversibili. Questi prodotti, poi, si disidratano, si condensano e si organizzano in alcune settimane per formare composti irreversibili, gli AGE.

Ancora più di recente è stato riconosciuto il loro ruolo in certe manifestazioni patologiche comuni al diabete e all'invecchiamento. Nell'organismo dell'uomo, il complesso zucchero-proteina può avviare una reazione a catena che si traduce, in pochi giorni, nella formazione di prodotti intermedi reversibili. Questi prodotti, poi, si disidratano, si condensano e si organizzano in alcune settimane per formare composti irreversibili, gli AGE.

Molti AGE intraprendono la formazione di legami incrociati anomali nei pazienti diabetici, una fase di reazione degli AGE che danneggia le proteine e di altre macromolecole alterando la loro configurazione molecolare. Altri AGE possono innescare risposte diverse dannose dopo essere stati assorbiti da recettori cellulari specifici. Questi prodotti di glicosilazione si accumulano nei pazienti diabetici e negli anziani, e sono coinvolti in molte alterazioni fisiopatologiche.

I legami incrociati con proteine del collagene contribuiscono così alla rigidità e alla perdita di elasticità dei tessuti, nonché all'ispessimento della parete dei capillari che si osserva nel diabete e durante l'invecchiamento. Questa modifica delle proteine è anche coinvolta nell'opacizzazione del cristallino che si verifica nella cataratta. La glicazione degli acidi nucleici può essere all'origine di mutazioni del DNA e altera la sua capacità di replicazione e trascrizione. La formazione degli AGE sui lipidi ne provoca l'ossidazione, favorendo così lo sviluppo di lesioni vascolari aterosclerotiche.

Inibisce la formazione degli AGE

La piridossammina inibisce efficacemente la formazione di AGE provenienti dai prodotti di Amadori. Inibisce sia la formazione di AGE sia lo sviluppo di complicanze nei modelli animali di diabete. In vitro, la piridossammina inibisce la formazione di AGE e ALE, nonché la modifica chimica delle proteine in modelli animali di iperglicemia e iperlipidemia. A differenza di altri inibitori di AGE, la piridossammina inibisce la degradazione dei prodotti di Amadori in AGE.

Due meccanismi principali sono stati proposti per spiegare la riduzione nella formazione di AGE: in vivo, l'intrappolamento del gruppo carbossile e il recupero degli ioni metallici. È stato suggerito che la piridossammina blocchi la conversione dei prodotti di Amadori in AGE interferendo con il ruolo catalitico degli ioni metallici redox necessari per la reazione glicossidativa. Gli scopritori della piridossammina hanno recentemente proposto, sulla base di studi in vitro, che questo componente blocchi principalmente la conversione degli intermedi di Amadori in AGE-carbossimetillisina. Il meccanismo inibitorio implica l'interferenza con il ruolo catalitico degli ioni metallici redox indispensabili in vitro alla reazione di glicossidazione¹.
Un'alternativa a questo meccanismo potrebbe essere intrappolata chimicamente dai gruppi carbonilici reattivi a basso peso molecolare prodotti dalla degradazione del glucosio e dei lipidi.

Inibire la formazione degli ALE

In vitro, la piridossammina è anche un efficace inibitore degli ALE. Per analogia con il meccanismo sopra descritto, è stato suggerito che la cattura degli intermediari della formazione degli ALE avvenga anche nel contesto delle reazioni di inibizione della perossidazione lipidica.
Inibitore degli ALE, in caso di iperlipidemia, abbassa sia i livelli di colesterolo che dei trigliceridi, evitando alterazioni chimiche e cross-linking del collagene renale e vascolare nei ratti Zucker obesi e diabetici². Nei ratti, protegge le alterazioni patologiche delle neuropatie diabetiche precoci indotte dall'iniezione di albumina sierica modificata dagli AGE.

Previene alcune complicazioni del diabete

Diversi studi preclinici hanno dimostrato che l'assunzione per via orale di piridossammina esercita un'azione protettiva nella prevenzione delle neuropatie nei diabetici di tipo 1 e tipo 2.
Uno studio ha così esaminato la capacità della piridossammina di proteggere contro lesioni vascolari retiniche indotte dal diabete. Il suo effetto è stato confrontato con quello di antiossidanti, vitamina E e acido R-alfa-lipoico, in ratti con diabete indotto da streptozotocina. Gli animali hanno assunto la piridossammina (1 g/l di acqua potabile), vitamina E (2000 UI/kg), acido alfa-lipoico (0,05% per kg di cibo). Dopo 29 settimane di diabete, sono stati esaminati nelle retine le variazioni patogene, le alterazioni nell'espressione genica della matrice extracellulare e l'accumulo di lisina immunoreattiva. I risultati di queste osservazioni hanno indicato che la piridossammina protegge contro tutta una serie di variazioni patogene nella retina diabetica e che potrebbe essere utile nel trattamento della retinopatia diabetica³.
Nel 2003, gli Stati Uniti, uno studio di fase 2 intrapreso per determinare la sicurezza e la tolleranza ha fornito osservazioni preliminari sulla sua efficacia nei pazienti con neuropatie di tipo 1 e 2 con livelli di creatinina sierica al basale inferiori o pari a 2 mg/dl e proteinuria manifesta. La piridossammina è stata ben tollerata e la percentuale di pazienti che hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento è stata bassa e simile nel gruppo trattato e quello sotto placebo. Le analisi preliminari di efficacia hanno indicato che un aumento della creatinina sierica di almeno 0,5 mg/dl era più frequente nei pazienti trattati con placebo (22%) che in quelli trattati con piridossammina (12%). Successive analisi hanno indicato riduzioni significative dell'aumento della creatinina sierica e dell'escrezione urinaria di albumina nel gruppo trattato⁴.

In un altro studio, sono stati nuovamente osservati dati preliminari sull'efficacia della piridossammina sulla funzione renale⁵. Il gruppo trattato ha mostrato una diminuzione della citochina fibrotica che è stata associata alla glomerulosclerosi.
La piridossammina impedisce il 25-50% della formazione di AGE e migliora le disfunzioni renali associate al diabete (migliora albuminuria, creatinina plasmatica e iperlipidemia). Agisce intrappolando i gruppi carbonilici reattivi e mostra proprietà di "recuperatore" di radicali liberi.

Il malondialdeide è un importante intermediario nella formazione di ALE durante la perossidazione lipidica. È stato definito uno studio per determinare se la piridossammina potresse intrappolare il malondialdeide e quindi prevenire la formazione di ALE. I risultati di questo studio mostrano chiaramente che la piridossammina inibisce la formazione di ALE intrappolando direttamente il malondialdeide in condizioni fisiologiche. Essi forniscono inoltre comprensione nel meccanismo d'azione della piridossammina nella protezione delle proteine contro lo stress carbonilico⁶.
Uno studio sui cristallini di ratti con diabete indotto suggerisce che la piridossammina sia in grado di inibire la formazione di AGE nel cristallino di ratti diabetici stimolando l'attività dell'aldosi reduttasi e reagendo con precursori di AGE⁷.
Un recente studio di un modello murino di diabete di tipo II ha mostrato che la piridossammina, utilizzata come singolo trattamento, riduce la progressione dell'albuminuria e delle lesioni glomerulari. Associata a enalapril, un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, la piridossammina riduce la progressione delle neuropatie diabetiche e la mortalità⁸

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1. Voziyan P.A. et al., Pyridoxamine: the many virtues of a Maillard reaction inhibitor, Ann. NY Acad. Sci., 2005 Jun, 1043: 807-16.
2. Metz T.O. et al., Pyridoxamine, an inhibitor of advanced glycation and lipoxidation reactions: a novel therapy for treatment of diabetic complications, Arch. Biochem. Biophys., 2003 Nov, 1; 419(1): 41-9.
3. Stitt A. et al., The AGE inhibitor pyridoxamine inhibits development of retinopathy in experimental diabetes, Diabetes, 51: 2826-2832, 2002.
4. William M., A phase 2 clinical trial of pyridorin in type 1 diabetic patients with overt nephropathy, J. Am. Soc. Nephrol., 2003, 14:7A.
5. McGill J.B. et al., A phase 2 clinical investigation of pyridoxamine in type 1 and type 2 diabetic patients with overt diabetic nephropathy, [abstract] Diabetes, 2003, 53:581.
6. Kang Z. et al., Reaction of pyridoxamine with malondialdehyde: mechanism of inhibition of formation of advanced end products, Amino Acids, 2006 Feb, 30(1): 55-61, e-pub 2005 July 5.
7. Padival S. et al., Pyridoxamine inhibit Maillard reactions in diabetic rat lenses, Ophtalmic Res., 2006; 38(5): 294-302, e-pub 2006 Sep 15.
8. Zheng F. et al., Combined AGE inhibition and ACEi decreses the progression of established diabetic nephropathy in B6 db/db mice, Kidney Int., 2006 Aug, 70(3): 507-14, e-pub 2006 June 14.