La piridoxamina, un inhibidor de la formación de AGE

Numerosos estudios han mostrado que la piridoxamina es un inhibidor eficaz de la formación de productos terminales de la glucación avanzada. Mostraron igualmente que permite retrasar el desarrollo de ciertas complicaciones de la diabetes.

La piridoxamina es una de las tres formas naturales de la vitamina B6, las otras dos son la piridoxina y el piridoxal. Las tres únicamente se diferencian por el grupo que se encuentra en la cuarta posición en su núcleo. En el caso de la piridoxamina, se trata de un grupo CH2-NH2, un grupo amino. Las tres formas se pueden transformar en fosfato de piridoxal, la forma realmente activa de vitamina B6.

Los fenómenos de glucación

La glucación es una reacción no enzimática que se produce entre proteínas y azúcares y altera de forma irreversible la configuración de las proteínas.
Estas proteínas alteradas, denominadas productos terminales de glucación avanzada (AGE, siglas de advanced glycosylation end products), no son capaces de realizar su papel de forma eficaz. Los AGE son el origen de mecanismos de envejecimiento del organismo, pero también de disfunciones del metabolismo celular. La importancia de la formación de estos compuestos está ampliamente ligada a la hiperglucemia.
Un químico, Louis Camille Maillard, descubrió en 1912 la unión de la glucosa y de otros azúcares con las proteínas. Esta reacción se observó primero durante el calentamiento de alimentos en presencia de azúcar. Pero no será hasta mediados de los años 70 cuando los biólogos acepten el hecho de que estas reacciones de Maillard también se podían producir en el organismo.
Y aún hace menos tiempo que se reconoció su función en determinadas manifestaciones patológicas comunes de la diabetes y el envejecimiento. En el organismo del ser humano, el complejo azúcar-proteína puede iniciar una reacción en cadena que desemboca en unos días en la formación de productos intermedios reversibles. A continuación, estos productos se deshidratan, se condensan y se organizan en varias semanas para formar compuestos irreversibles, los AGE.

Y aún hace menos tiempo que se reconoció su función en determinadas manifestaciones patológicas comunes de la diabetes y el envejecimiento. En el organismo del ser humano, el complejo azúcar-proteína puede iniciar una reacción en cadena que desemboca en unos días en la formación de productos intermedios reversibles. A continuación, estos productos se deshidratan, se condensan y se organizan en varias semanas para formar compuestos irreversibles, los AGE.

Numerosos AGE comienzan la formación de enlaces cruzados anormales en pacientes diabéticos, un estadio de reacción de los AGE que daña a las proteínas y otras macromoléculas y altera su configuración molecular. Otros AGE pueden desencadenar diferentes respuestas perjudiciales tras haber sido absorbidos por receptores celulares específicos. Estos productos de la glucosilación se acumulan en los pacientes diabéticos y en las personas ancianas y están implicados en diversas modificaciones fisiopatológicas.

Los enlaces cruzados con las proteínas del colágeno contribuyen de este modo a la rigidez y a la pérdida de elasticidad de los tejidos, así como al engrosamiento de la pared de los capilares que se observa en los diabéticos y en el transcurso del envejecimiento. Esta modificación de las proteína participa igualmente en la opacificación del cristalino que se produce en las cataratas. La glucación de los ácidos nucleicos puede estar en el origen de las mutaciones del ADN y altera sus capacidades de replicación y transcripción. La formación de los AGE sobre los lípidos causa su oxidación, lo que favorece la aparición de lesiones vasculares ateromatosas.

Inhibe la formación de los AGE

La piridoxamina inhibe eficazmente la formación de AGE procedentes de productos de Amadori. Inhibe a la vez la formación de los AGE y el desarrollo de complicaciones en modelos con animales para el estudio de la diabetes. In vitro, la piridoxamina inhibe la formación de los AGE y los ALE, así como la modificación química de las proteínas en modelos con animales para la hiperglucemia y la hiperlipidemia. A diferencia de otros inhibidores de los AGE, la piridoxamina inhibe la degradación de los productos de Amadori en AGE.

Se han propuesto dos mecanismos principales para explicar la disminución de la formación de los AGE: in vivo, la captura del grupo carbonilo y la recuperación de iones metálicos. Se ha sugerido que la piridoxamina bloquea la conversión de los productos de Amadori en AGE interfiriendo con el papel catalítico de los iones metálicos redox necesarios para la reacción glucoxidativa. Los descubridores de la piridoxaimina han propuesto recientemente y según estudios in vitro que este compuesto bloquea principalmente la conversión de los intermediarios de Amadori en AGE-carboximetilisina. El mecanismo inhibidor implica la interferencia con el papel catalítico de los iones metálicos redox indispensables in vitro para la reacción de glucoxidación¹.
Una alternativa a este mecanismo podría ser la captura química de grupos carbonilo reactivos de bajo peso molecular producidos por la degradación de glucosa y los lípidos.

Inhibe la formación de los ALE

In vitro, la piridoxamina es igualmente un inhibidor eficaz de los ALE. Por analogía con el mecanismo descrito anteriormente, se ha propuesto que la captura de los intermediarios de la formación de los ALE se producía igualmente en el marco de las reacciones de inhibición de la peroxidación lipídica.
Como es inhibidora de los ALE, en caso de hiperlipidemia baja los niveles de colesterol y los triglicéridos al tiempo que previene las modificacions químicas y los enlaces cruzados del colágeno renal y vascular en ratas Zucker obesas y diabéticas². En las ratas, protege de las modificaciones patológicas de neuropatías diabéticas precoces causadas por la inyección de albúmina sérica modificada por los AGE.

Previene determinadas complicaciones de la diabetes

Diversos estudios preclínicos demostraron que la toma de piridoxamina por vía oral ejerce una acción protectora en la prevención de neuropatías en personas con diabetes de tipo 1 y 2.
Un estudio examinó pues la capacidad de la piridoxamina de proteger contra las lesiones retinianas vasculares causadas por la diabetes. Su efecto se ha comparado con el de los antioxidantes, la vitamina E y el ácido R- alfa-lipoico en ratas con diabetes causada mediante estreptozotocina. Los animales recibieron piridoxamina (1 g/l de agua de bebida), vitamina E (2000 UI por kg) y ácido alfa-lipoico (0,05% por kg de alimentación). Tras 29 semanas de diabetes, se examinaron los cambios patógenos, las alteraciones de la expresión de los genes de la matriz extracelular, así como la acumulación de lisina inmunorreactiva en las retinas. Los resultados de estas observaciones indicaron que la piridoxamina protegía contra toda una serie de modificaciones patógenas en la retina diabética y podría ser útil en el tratamiento de la retinopatía diabética³.
En los Estados Unidos un estudio de fase 2 realizado para determinar su seguridad y su tolerancia en 2003 proporcionó observaciones prelminares sobre su eficacia en pacientes con neuropatías de tipo 1 y 2 con unos niveles basales de creatinina sérica inferiores o iguales a 2 mg/dl y una proteinuria manifiesta. La piridoxamina se toleraba bien y el porcentaje de pacientes que experimentaron acontecimientos negativos relacionados con el tratamiento era bajo y comparable en el grupo tratado y el grupo de placebo. Los análisis preliminares de eficacia indicaron que un aumento de la creatinina sérica de al menos 0,5 mg/dl era más frecuente en los pacientes que recibían placebo (22%) que en aquellos que tomaban piridoxamina (12%). Análisis posteriores indicaron reducciones significativas del aumento de la creatinina sérica y la excreción urinaria de albúmina en el grupo tratado⁴.

En otro ensayo se volvieron a observar los datos preliminares de la eficacia de la piridoxamina sobre el funcionamiento de los riñones⁵. El grupo tratado mostró una disminución de una citocina probiótica que se ha asociado a la glomerulosclerosis.
La piridoxamina previene entre un 25 y un 50 % de la formación de los AGE y mejora las disfunciones renales ligadas a la diabetes (mejora la albuminuria, la creatinina plasmática y la hiperlipidemia). Actúa capturando los grupos carbonilo reactivos y muestra propiedades como recuperador de radicales libres.

El malondialdehído es un importante intermediario en la formación de los ALE durante la peroxidación lipídica. Se definió un estudio para determinar si la piridoxamina podía capturar el malondialdehído y así prevenir la formación de los ALE. Los resultados de este ensayo han mostrado claramente que la piridoxamina inhibía la formación de los ALE capturando durectamente el malondialdehído en condiciones fisiológicas. También aportaron una visión del mecanismo de acción de la piridoxamina en la protección de las proteínas contra el estrés del carbonilo⁶.
Un estudio sobre los cristalinos de las ratas con diabetes inducida sugiere que la piridoxamina puede inhibir la formación de AGE en el cristalino de ratas diabéticas estimulando la actividad de la aldosa reductasa y reaccionando con precursores de los AGE⁷.
Un estudio reciente en un modelo de ratones de diabetes de tipo II mostró que la piridoxamina, utilizada como tratamiento único, disminuye la progresión de la albuminuria y las lesiones glomerulares. Asociada al enalapril, un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina, la piridoxamina reducía la progresión de las neuropatías diabéticas, así como la mortalidad⁸

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1. Voziyan P.A. et al., Pyridoxamine: the many virtues of a Maillard reaction inhibitor, Ann. NY Acad. Sci., jun 2005, 1043: 807-16.
2. Metz T.O. et al., Pyridoxamine, an inhibitor of advanced glycation and lipoxidation reactions: a novel therapy for treatment of diabetic complications, Arch. Biochem. Biophys., nov de 2003, 1; 419(1): 41-9.
3. Stitt A. et al., The AGE inhibitor pyridoxamine inhibits development of retinopathy in experimental diabetes, Diabetes, 51: 2826-2832, 2002.
4. William M., A phase 2 clinical trial of pyridorin in type 1 diabetic patients with overt nephropathy, J. Am. Soc. Nephrol., 2003, 14:7A.
5. McGill J.B. et al., A phase 2 clinical investigation of pyridoxamine in type 1 and type 2 diabetic patients with overt diabetic nephropathy, [abstract] Diabetes, 2003, 53:581.
6. Kang Z. et al., Reaction of pyridoxamine with malondialdehyde: mechanism of inhibition of formation of advanced end products, Amino Acids, feb. de 2006, 30(1): 55-61, e-pub 2005 July 5.
7. Padival S. et al., Pyridoxamine inhibit Maillard reactions in diabetic rat lenses, Ophtalmic Res., 2006; 38(5): 294-302, e-pub 2006 Sep 15.
8. Zheng F. et al., Combined AGE inhibition and ACEi decreses the progression of established diabetic nephropathy in B6 db/db mice, Kidney Int., ago. de 2006, 70(3): 507-14, publicación en internet el 14 de junio de 2006.