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Le resvératrol : un phytonutriment extrait du raisin aux multiples propriétés


Le resvératrol a d'abord retenu l'attention lorsque les chercheurs ont suggéré qu'il pouvait être l'agent dans le vin qui exerçait une action cardio-protectrice. En raison de ses propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires, il a été étudié comme un possible supplément nutritionnel anticancéreux. On a ainsi récemment montré qu'il régule différentes étapes de la carcinogenèse. Depuis le début des années quatre-vingt-dix, le resvératrol a maintenant fait l'objet de plusieurs centaines d'articles scientifiques.

Le resvératrol est un stilbène appartenant à la famille des phytoalexines présentes dans un grand nombre de plantes et, en particulier, dans la vigne. Ces composés sont produits en réponse à des agressions pathogènes, à l'exposition à des rayons ultraviolets ou à l'ozone. Dans la vigne, ils s'accumulent dans les feuilles ainsi que dans la peau et les pépins des grains de raisin.
Le resvératrol est un composé polyphénolique de la classe des flavonoïdes, connus pour leur activité antioxydante. Le resvératrol est présent au cours de la fermentation des vins rouges mais pas de celle des vins blancs. Seuls les vins rouges en contiennent donc des quantités significatives.
L'histoire du resvératrol commence au début des années quatre-vingt dans la communauté scientifique japonaise.

Une équipe de chercheurs a remarqué que des racines séchées de renouée du Japon (Polygonum cuspidatum) entraient dans la composition d'un produit, le «Kojo-Kon», utilisé depuis des siècles par les médecines traditionnelles japonaise et chinoise dans le traitement de tout un éventail de maladies incluant des maladies fongiques, des allergies, différentes inflammations de la peau et des hyperlipidémies.
Ils ont montré que le resvératrol et ses glycosides, les polydatines, étaient les principaux ingrédients actifs du Kojo-Kon1.
En 1985, des chercheurs ont découvert l'activité métabolique clé du resvératrol. En travaillant sur des leucocytes de rats, ils ont montré que le resvératrol possède une puissante capacité à inhiber la production d'eicosanoides. Ceux-ci sont des composés à 20 carbones comprenant des prostaglandines, des thromboxanes et des leukotriènes, qui interviennent dans les réactions inflammatoires et l'agrégation plaquettaire.

À l'origine, le « french paradox »

Une première impulsion pour la recherche sur le resvératrol est venue de l'observation qu'une faible incidence de maladies cardiovasculaires cohabitait avec une alimentation riche en graisses, un phénomène connu sous le terme de « french paradox » et dont la clé pouvait être la consommation de vin rouge.

Les chercheurs ont alors examiné les multiples composants du vin rouge. Les polyphénols et, en particulier, le resvératrol a rapidement émergé comme un candidat susceptible d'expliquer ce «french paradox» et les nombreux bénéfices du régime méditerranéen.

Le mécanisme exact par lequel le resvératrol atténue les effets d'une alimentation riche en graisses et l'empêche d'augmenter le risque de maladie cardiovasculaire n'est pas encore totalement élucidé. Il a cependant été attribué à ses propriétés antioxydantes et anticoagulantes.

Un puissant antioxydant

Le resvératrol est un puissant anti-oxydant capable d'aider les cellules sanguines de l'homme à lutter contre les radicaux libres de l'oxygène. Dans un essai, des chercheurs ont fait incuber des cellules sanguines humaines avec du resvératrol et une substance connue pour produire des lésions oxydatives. Le resvératrol a stoppé le déclenchement de la mort cellulaire de façon dose-dépendante, prévenant les dommages de la substance oxydante. Les chercheurs ont conclu de ces résultats que les cellules mononucléaires du sang périphérique acquièrent un pouvoir antioxydant lorsqu'elles sont traitées par le resvératrol2.

Trois mécanismes différents ont été proposés pour expliquer l'activité antioxydante du resvératrol. On suppose qu'il entre en compétition avec la CoQ10 et diminue la chaîne oxydative complexe III, le site de production des espèces oxygénées réactives. Il détruit également les radicaux superoxydes qui se forment dans les mitochondries et inhibe la peroxydation lipidique induite par les produits de la réaction de Fenton au cours de la production d'énergie.

Prévention des maladies cardiovasculaires

On a montré que le resvératrol interfère avec de nombreux mécanismes à l'origine des maladies cardiovasculaires. On a notamment observé que, grâce à son puissant pouvoir antioxydant, il protège les lipides de la dégradation par la peroxydation et qu'il stoppe de façon dose-dépendante l'entrée des LDL oxydées dans la paroi vasculaire.

Des cellules du parenchyme du foie en culture, traitées avec du resvératrol, montrent une sécrétion réduite de cholestérol estérifié et de triglycérides bien que les niveaux intracellulaires de triglycérides restent inchangés. Cela permet de supposer que le resvératrol réduit la sécrétion par le foie des VLDL qui sont ensuite transformées en LDL dans la circulation sanguine, bloquant ainsi le métabolisme hépatique des lipoprotéines.

Des chercheurs ont montré, chez des sujets en bonne santé, que le trans-resvératrol inhibe de façon dose-dépendante l'agrégation des plaquettes3. Ils ont également constaté qu'il inhibe fortement la synthèse par les plaquettes de la thromboxane. Avec 10 micromoles de resvératrol, l'inhibition atteint 60%, ce que l'on ne peut obtenir avec aucun autre polyphénol du vin ni aucun autre antioxydant. Or le rôle de la thromboxane est particulièrement important dans le développement des maladies cardio-vasculaires. Elle favorise la coagulation pathologique, comprime les artères et peut endommager la paroi endothéliale des vaisseaux sanguins et, ainsi, favoriser le développement de l'athérome. À l'inverse, la prostacycline prévient la formation de caillots sanguins, maintient les artères dilatées et favorise la bonne santé des parois endothéliales. Elle est synthétisée et sécrétée par les parois endothéliales en bonne santé, grâce à l'intervention d'une enzyme, la prostacycline synthase.

L'activité de cette enzyme peut être perturbée par différents radicaux libres et particulièrement par des lipides peroxydés ou des hydroperoxydes. Dans l'objectif de favoriser la production de prostacycline, il faut minimiser la présence d'hydroperoxydes et réduire la peroxydation lipidique. Une combinaison de resvératrol, d'autres bioflavonoïdes, de vitamines C et E et de sélénium peut permettre d'atteindre ce résultat. Ils agissent en synergie pour diminuer l'agrégation plaquettaire, maximiser la production de prostacycline, minimiser celle de thromboxane et de radicaux libres.

L'oxyde nitrique est un composant qui revêt une importance cruciale pour le fonctionnement du cœur et des artères. Il permet aux artères de se détendre, favorisant ainsi le passage du flux sanguin. Une étude récente indique qu'une alimentation riche en graisse diminue de près d'un tiers les quantités d'oxyde nitrique. Une supplémentation en resvératrol inverse significativement cette tendance. Enfin, le resvératrol stoppe la prolifération des cellules dans les vaisseaux sanguins qui rétrécissent la lumière artérielle.

Prévention des multiples étapes de la carcinogenèse

La cancérologie est l'un des champs de recherches les plus dynamiques sur le resvératrol. Au cours de ces trois dernières années, le nombre d'études a explosé et les connaissances de ce polyphénol s'approfondissent à la publication de chaque nouveau rapport.

C'est le premier composant naturel capable de bloquer ou de stopper diverses étapes du développement d'un cancer et, cela, dans autant de types de cancers différents. Il est efficace dans les trois phases du processus du cancer : initiation, promotion et progression. Le resvératrol semble combattre le cancer par une multitude de façons allant du blocage des œstrogènes et les androgènes jusqu'à la modulation de gènes. Il travaille contre un grand nombre de cancers, au niveau de la prévention comme à celui du traitement.

Certaines informations scientifiques parmi les plus récentes montrent que le resvératrol provoque un type de mort cellulaire particulier et qu'il tue les cellules cancéreuses, qu'elles aient ou non le gène suppresseur de tumeur p534. Il agit également aussi bien lorsque les cellules cancéreuses ont des récepteurs positifs ou négatifs aux œstrogènes.

Par ailleurs, une étude montre que l'organisme convertit le resvératrol en un agent anticancer capable de cibler et tuer des cellules cancéreuses. C'est la première à montrer le mécanisme derrières les actions anticancer du resvératrol. Les chercheurs ont découvert que l'enzyme cytochrome P 450, connue comme la CYP1B1, que l'on retrouve dans différentes tumeurs, métabolise le resvératrol en un phytoœstrogène, appelé piceatannol, qui a une activité anticancéreuse. La mort cellulaire déclenchée par le piceatannol/resvératrol se limite aux cellules cancéreuses et ne lèse pas les cellules normales5.
De plus, des chercheurs commencent à découvrir la capacité du resvératrol à renforcer d'autres chimiothérapies. Ainsi, par exemple, la vitamine D3 se convertit en un stéroïde qui inhibe la croissance des cellules cancéreuses du sein. Des chercheurs de l'université de Notre-Dame ont montré que le resvératrol augmente les effets de la vitamine D.

Des chercheurs autrichiens ont réalisé une étude très élaborée qui indique que le resvératrol bloque la capacité des cellules cancéreuses à se métastaser dans les os. Les meilleurs résultats ont été obtenus avec des cancers du pancréas, du sein et du rein. Des cancers du côlon et de la prostate ont également été inhibés mais dans une moindre mesure.

Le resvératrol s'oppose également à l'action d'un composant de l'alimentation occidentale qui favorise la croissance des cellules cancéreuses : l'acide linoléique. Celui-ci est converti en arachidonique qui se transforme en une substance similaire à une hormone (comme la prostaglandine E2 ou le leukotriène B4) qui favorise les processus inflammatoires et stimule, entre autres choses, la croissance des cellules cancéreuses. Il a été démontré que l'alimentation occidentale peut causer le cancer du côlon chez des rongeurs sans qu'un autre produit chimique ou facteur soit nécessaire. Dans une étude japonaise, le resvératrol, à une dose facilement obtenue par la seule alimentation, inhibait la croissance de cellules cancéreuses du sein et bloquait l'effet promoteur de croissance de l'acide linoléique.
Des chercheurs ont étudié les effets, sur des cellules de cancer avancé de prostate humaine transplantées sur des rongeurs, d'un extrait de raisin contenant du resvératrol et de la quercétine. Ils ont ensuite proposé ces deux substances comme un traitement possible du cancer de la prostate chez l'homme, bien que de tels traitements n'aient pas encore été testés. Après avoir étudié les effets d'un extrait de pépin de raisin sur des cellules de cancer avancé de prostate, des chercheurs de l'université du Colorado on constaté qu'associé à des cytokines naturelles tueuses de cancer (facteur nécrosant des tumeurs) il pourrait être une alternative plus efficace et moins toxiques dans le traitement clinique du cancer de la prostate. Dans une autre étude qui a examiné différents types de cellules de cancer de la prostate, le resvératrol était le plus puissant des polyphénols testés contre des cellules de cancer avancé de la prostate.

Une activité anti-inflammatoire

L'inflammation est une partie de la réponse de l'organisme à une blessure ou à une autre menace. Contrôlée, elle peut servir à aider l'organisme à se débarrasser de bactéries invasives ou l'aider à se protéger dans différentes situations de stress. Par contre, dans de nombreuses maladies, comme dans le cas de maladies auto-immunes, l'inflammation cause plus de mal que de bien. De nombreuses pathologies incluant les maladies cardiovasculaires, la maladie d'Alzheimer ou le cancer sont exacerbées et, dans certains cas, causées par une inflammation chronique. On sait maintenant qu'une faible inflammation chronique joue un rôle majeur dans de nombreuses maladies neurologiques débilitantes comme les maladies d'Alzheimer ou de Huntington. De nombreux chercheurs travaillant dans l'univers de l'antivieillissement pensent aujourd'hui qu'une intervention précoce et de longue durée pour réduire ou prévenir une légère inflammation neurologique chronique prolongée pourrait apporter une protection et peut-être prévenir de nombreuses formes de démences liées au vieillissement.

En Chine, des chercheurs6 ont récemment démontré l'efficacité du resvératrol dans le traitement de l'inflammation provoquée par une lésion de la moelle épinière. Injecté immédiatement après la blessure, le resvératrol renverse la réponse inflammatoire aussi bien que la prednisone, un médicament anti-inflammatoire, mais avec le bénéfice supplémentaire d'apporter une protection antiradicalaire.

S'ils sont confirmés par d'autres travaux, ces résultats pourraient être très importants pour des personnes ayant subi un traumatisme sérieux au cerveau ou à la colonne vertébrale.
Des chercheurs britanniques7 ont rapporté que le resvératrol, in vitro, était capable de ralentir le processus inflammatoire dans le syndrome respiratoire obstructif chronique, une pathologie pulmonaire évolutive et irréversible qui finit par empêcher de respirer. Le processus inflammatoire de cette maladie inclut des macrophages, des cellules qui produisent de puissantes substances immunitaires stimulantes comme les interleukines. Dans le même temps, elles produisent des substances chimiques qui prolongent la vie des cellules, mais des radicaux libres et une inflammation sont générés dans le même processus. Les chercheurs ont isolé des macrophages d'échantillons de fluide pulmonaire provenant de 15 fumeurs et de 15 autres patients souffrant d'un syndrome respiratoire obstructif chronique. Lorsque le resvératrol a été introduit, la production d'interleukines a été pratiquement complètement éliminée, à 94 % dans les macrophages des fumeurs et à 88 % dans celles provenant de patients souffrant du syndrome respiratoire obstructif. Les chercheurs en ont conclu que le resvératrol inhibait la libération des cytokines inflammatoires dans les cas de syndrome respiratoire obstructif et qu'il représente un traitement efficace.

Le resvératrol protège le cerveau des atteintes radicalaires

Une congestion cérébrale se produit lorsque le sang est empêché d'arriver au cerveau, privant ce dernier d'oxygène et de nutriments. Lorsque cela arrive, les neurones du cerveau libèrent des neurotransmetteurs qui vont déclencher le passage du calcium dans les neurones. Ce processus entraîne la libération de radicaux libres qui peuvent causer la mort de cellules. Par ailleurs, les lésions oxydatives sur les cellules du cerveau contribuent directement au développement de la maladie d'Alzheimer.

Dans une étude préliminaire, des chercheurs de l'université du Missouri ont montré que le resvératrol protégeait le système nerveux central du stress oxydatif et stoppait l'oxydation des particules de lipoprotéines. Ils ont suggéré que les lipoprotéines oxydées provoquaient un stress oxydatif qui initialisait la mort des cellules neuronales conduisant à terme à une inflammation neurologique et à la manifestation possible de la maladie d'Alzheimer. Ils ont montré que le resvératrol emploie un «nouveau mécanisme» pour neutraliser les radicaux libres impliqués dans le processus et suggèrent qu'associé aux vitamines C et E, il peut aider à inhiber le processus inflammatoire.

Les patients atteints de maladie d'Alzheimer produisent un peptide anormal, un morceau de protéine, connu sous le nom de bêta-amyloïde, dans leur cerveau. Ce peptide provoque un stress oxydatif et finalement, des cellules sont tuées à cause d'un niveau anormalement élevé de radicaux libres. L'élimination de cellules du cerveau est la cause du déclin progressif des patients atteints de maladie d'Alzheimer.

Une étude récente a examiné l'effet protecteur d'un extrait de peau de raisin noir (riche en resvératrol) sur la toxicité de la bêta-amyloïde sur les cellules endothéliales. Les chercheurs ont montré, qu'au moins en laboratoire, l'extrait de peau de raisin réduit la production de radicaux libres associée à la bêta-amyloïde et protège les membranes des cellules épithéliales des lésions radicalaires8. Une autre étude est venue renforcer l'hypothèse que le resvératrol peut apporter une protection contre la maladie d'Alzheimer grâce à sa puissante activité antioxydante. Des chercheurs ont examiné les effets du resvératrol sur des cellules humaines de neuroblastome sensibles au stress oxydant généré par la bêta-amyloïde. Le resvératrol a augmenté efficacement les niveaux de glutathion, un neutralisateur intracellulaire de radicaux libres. Il a également prévenu la neurotoxicité provoquée par la bêta-amyloïde9.

La recherche montre également que lorsque l'on associe les vitamines C et E au resvératrol on apporte au cerveau un degré de protection plus élevé que ne le fait aucun antioxydant lorsqu'il est pris séparément10.

Le resvératrol active un gène de longévité

Dans un rapport largement médiatisé11, des chercheurs de la Harvard Medical School et les laboratoires de recherche Biomol ont démontré que le resvératrol active dans la levure un «gène de longévité», augmentant la durée de vie de 80 %. Ses effets imitent ceux de la restriction calorique, la seule voie démontrée pour augmenter la durée de vie maximale. Le resvératrol active, comme la restriction calorique, des gènes «sirtuins» (SIR ou silent information regulator proteins).

 

Pour tester la capacité du resvératol à activer des sirtuins chez des créatures vivantes, les chercheurs de Harvard ont sélectionné une levure, un organisme unicellulaire étroitement apparenté aux animaux et à l'homme. L'équipe de chercheurs a émis l'hypothèse que, si le resvératrol était capable de modifier la production des gènes-cibles nouvellement identifiés, cela refléterait le rôle de la protéine chez l'animal et confirmerait son lien avec l'extension de la durée de vie, au moins pour la levure.

Leur étude a montré que le resvératrol, même à faibles doses, aidait les cellules de levure à vivre 60 à 80 % plus longtemps. Des expérimentations complémentaires sur des cellules humaines ont permis d'observer que le resvératrol activait un chemin similaire nécessitant le SIRT1 (sirtuins présent chez l'homme) et permettant à 30 % des cellules humaines gamma irradiées de survivre contre 10 % pour les cellules non traitées. Dans leur article, les chercheurs évoquent des expériences préliminaires encourageantes réalisées sur des mouches et des vers. Des travaux sur des souris sont en cours.
La capacité du resvératrol à activer ce gène est en rapport avec sa structure chimique et non avec son potentiel antioxydant. Il agit en augmentant le rythme de la réaction connue sous le terme de desacétylation. Les réactions d'acétylation sont extrêmement importantes et d'elles dépend le fait qu'un gène soit activé ou non. Par exemple, dans les cellules cancéreuses, des gènes qui ne devraient pas l'être sont activés et vice versa. En contrôlant la desacétylation et en augmentant le gène de longévité, le resvératrol a conféré quelques sérieux bénéfices à l'augmentation de la durée de vie. Les modulateurs d'acétylation sont recherchés dans le traitement du cancer pour restaurer une activation/désactivation normale des gènes dans les cellules cancéreuses.

Une des causes connues du vieillissement et de la mort est que les cellules les plus âgées perdent leur capacité à répliquer parfaitement l'ADN dans chaque nouvelle cellule. Les «erreurs» d'ADN s'accumulent et permettent que de petits morceaux d'ADN deviennent actifs et se reproduisent eux-mêmes, créant une espèce de « débris » d'ADN qui peut finalement empêcher une cellule de fonctionner. Le resvératrol réduit la fréquence des débris d'ADN de 60 % en stimulant le gène de la longévité.

Tous ces résultats sont tellement prometteurs que des chercheurs ont reçu une subvention de l'Union européenne pour poursuivre leurs recherches sur l'intérêt du resvératrol pour la santé de l'homme. Chez l'homme, le resvératrol est métabolisé par le foie pour produire des métabolites de glucuronide et sulfate de resvératrol. Le nouveau projet européen, conduit par Marek Murias, va évaluer les effets antioxydants et antiproliférateurs de ces métabolites.


1- H. Arichi et al (1982) Effects of stilbene components of the roots of Polygonum cuspidatum… on lipid metabolism. Chem Pharm Bull 30, 1766-70.
2- Losa G.A. Resveratrol modulates apoptosis and oxidation in human mononuclear cells. Eur J Clin Invest 2003 Sept; 33(9): 818-23.
3- Pace-Asciak C.R. The red wine phenolics trans-resveratrol and quercetin block human platelet aggregation and eicosanoid synthesis: implications for protection against coronary heart disease. Clin Chim Acta, 1995; 235: 207-19.
4- Pozo-Guisado E et al. The antiproliferative activity of resveratrol results in apoptosis in MCF-7 but not in MDA-MB-231 human breast cancer cells. J. Steroids Biochem. Mol Biol 2003; 84: 149-57.
5- Potter G.A. et al. The cancer preventive agent resveratrol is converted to the anticancer agent piceatannol by the cytochrome P450 enzyme CYP1B1. Br J Cancer. 2002 Mar 4; 86(5):774-8.
6-Yang Y.B. et al. Effects of resveratrol on secondary damage after acute spinal cord injury in rats. Acta. Pharmacol. Sin 2003; 24: 703-10.
7- Culpitt S.V. et al. Inhibition by red wine extract, resveratrol, of cytokine release by alveolar macrophages in COPD, Thorax, 2003 Nov ; 58(11) : 592-6.
8- Russo A. et al. Red wine micronutrients as protective agents in Alzheimer's like induced insult. Life Sci 2003; 72: 2369-79.
9- Savaskan E. et al. Red wine ingredient resveratrol protects from beta-amyloid neurotoxicité. Gerontology 2003; 49: 380-3.
10- Chanvitayapongs S. et al. Amelioration of oxidative stress by antioxidants and resveratrol in PC12 cells. Neuroreport 1997; 8: 1499-502.
11- Howitz K.T. et al. Small molecule activators of sirtuins extend saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature. 2003 Sep 11; 425(6954): 191-6.
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