La Galantamine : le traitement d'avenir de la maladie d' Alzeimer

La modulation allostérique* des récepteurs incriminés dans la déficience mentale est une nouvelle approche. Un des plus puissants modulateurs allostériques est la galantamine, un alcaloïde tertiaire issu du perce-neige commun (Galanthus nivalis L., Amaryllidaceae).

C'est un ingrédient de santé d'origine naturelle et non une substance chimique de synthèse (II). La galantamine a longtemps été employée après les anesthésies pour annihiler la paralysie neuromusculaire induite par les myorelaxants. Plus récemment, son double mécanisme d'action a été mis en évidence :

- inhibition compétitive de l'acétylcholinestérase. La galantamine entre en compétition avec l'acétylcholine pour le site de reconnaissance et de liaison de l'enzyme de dégradation. Cette liaison est réversible.

- modulation allostérique des récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine. Elle influence par ailleurs positivement l'expression de leur gène. Il s'ensuit une synthèse accrue de ces récepteurs (III).

Le mécanisme allostérique est la liaison du modulateur, la galantamine, sur un site du récepteur nicotinique différent de celui de l'agoniste naturel, l'acétylcholine. Cette interaction amplifie les actions de l'acétylcholine en amont et en aval du lieu de connexion des neurones : la synapse. Cette activation des récepteurs permet également de moduler, en situation présynaptique, la sortie d'autres neurotransmetteurs. Ces neurotransmetteurs (le glutamate, la sérotonine et le GABA), peuvent contribuer aux symptômes de la maladie (IV).

La galantamine a été testée dans plusieurs grandes études randomisées en double aveugle (galantamine versus placebo). Son efficacité a été démontrée après 3 à 6 mois de traitement avec 16 à 32 mg/j. Le degré d'atteinte cognitive a été évalué par 11 questions : plus le score est élevé, plus l'atteinte est sévère. Les statistiques ont montré que le score des patients sous galantamine a diminué, alors que celui des patients sous placebo s'est accru. Par ailleurs, les bénéfices du traitement sur les capacités fonctionnelles ont été observés pour une large majorité des activités quotidiennes. Les patients traités ont en effet conservé leurs loisirs et leur faculté de correspondre par courrier. Ils sont restés aptes à entretenir leur intérieur et à gérer leur budget. Ils ont été enfin capables de s'alimenter, de faire leur toilette et de se vêtir sans assistance. Au contraire, les patients sous placebo ont perdu la faculté de gérer les tâches quotidiennes et sont devenus progressivement dépendants.

Une étude sur 5 mois a montré qu'un traitement avec 8 mg/j est moins efficace que celui avec 16 et 24 mg/j. Par ailleurs, contrairement à toute attente, les patients possédant l'allèle Apo E4, ont bien répondu au traitement. Les études sur l'efficacité de la galantamine à long terme ont mis en évidence un maintien de la cognition et des activités de la vie quotidienne pour une quantité de 24 mg/j pendant un an. Une autre étude a été réalisée selon un autre protocole d'administration : 32 mg/j pendant les 6 premiers mois, puis, 24 mg/j les 6 mois suivants. Une détérioration du score cognitif a été constatée. Il est donc préférable de conserver le dosage initial. Aucune différence significative entre les doses de 24 et 32 mg/j n'a pu être relevée quant à la diminution de l'aide à domicile. En revanche, la prise en charge était moins lourde pour les patients traités que pour ceux sous placebo. Cette amélioration est capitale. On sait que la fatigue de l'aide-soignant et l'attention soutenue requise par le patient sont davantage corrélées à la demande d'institutionnalisation que ne l'est la gravité de la maladie (V).

La galantamine est aisément absorbée après administration orale. Elle compte parmi les inhibiteurs de cholinestérase ayant la meilleure biodisponibilité (VI). Sa pharmacocinétique n'est pas modifiée par des nutriments, ce qui n'est pas le cas du donepezil en présence de théophylline par exemple. Sa biotransformation par les cytochromes P450 des enzymes hépatiques conduit à des métabolites actifs. La galantamine présente l'avantage de ne pas être toxique pour le foie contrairement à la tacrine. Elle n'entraîne pas non plus de fatigue musculaire par opposition au métrifonate. Les effets indésirables associés au traitement sont souvent peu sévères à modérés dans l'intensité et la durée. Ils sont dus à la brutale augmentation centrale et périphérique de l'activité cholinergique en début de traitement. Ils se traduisent par des nausées, vomissements, diarrhées et douleurs abdominales. Ils peuvent être réduits en administrant progressivement la dose recommandée : 8 mg/j pendant 4 semaines puis, 16 mg/j durant les 4 semaines suivantes pour atteindre enfin 24 voire 32 mg/j. Les contre-indications sont les insuffisances rénales et hépatiques sévères. Les doses doivent être réduites à 8 mg/j chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. On conseille un suivi des patients sous anti-cholinergiques (exemples : bêta bloquants, digoxine) ayant des antécédents asthmatiques, de maladies pulmonaires obstructives ou présentant des risques de développement d'ulcère. Enfin, le dosage de galantamine devra être réajusté en cas de prise conjointe d'inhibiteurs des cytochromes P450 2D6 (quinidine, paroxétine, fluoxétine, fluvoxamine) et P450 3A4 (cétoconazole, érythromycine, ritonavir) (5).

350 000 personnes sont atteintes de la maladie d'Alzheimer en France : c'est un constat alarmant. Étant donné le manque relatif d'options de thérapie établies, la galantamine peut être placée au premier rang des traitements thérapeutiques. La galantamine traite efficacement les symptômes de la maladie d'Alzheimer à tous ses niveaux de sévérité. À court terme (3 à 6 mois, 16 à 24 mg/j), le traitement améliore les fonctions cognitives, retarde le développement des troubles comportementaux et des symptômes psychiatriques et maintient l'autonomie. À long terme (1 an, 24 à 32 mg/j), la galantamine préserve, sans échappement thérapeutique, les fonctions cognitives et les activités de la vie quotidienne permettant au patient de retarder son institutionnalisation. Elle est bien tolérée et sans danger. Son temps de demi-vie (environ 6h) implique une prise toutes les 12 heures. La prise de galantamine doit donc se faire au cours du petit-déjeuner et du dîner, en augmentant progressivement les doses sur 8 à 12 semaines jusqu'à 24 à 32 mg/j.