Télomères, télomérase et vieillissement L'astragaloside IV, un activateur de la télomérase

Dans la littérature scientifique, l'implication de la télomérase dans l'immortalité cellulaire est maintenant bien établie. En laboratoire, dans les boîtes de Pétri, l'introduction de télomérase dans des cultures cellulaires humaines transforme des cellules qui autrement seraient mortelles en cellules immortelles.
À la suite de ces découvertes, quelques petites molécules activatrices de la télomérase ont été développées pour être utilisées dans le traitement du vieillissement cellulaire. Certaines sont extraites de l'astragale (Astragalus membranaceus).

Les télomères, du grec telos (fin) et meros (partie) constituent la structure coiffant l'extrémité du double brin d'ADN des chromosomes. Ils sont constitués de séquences nucléotidiques répétées, de type TTAGGG, allant de un à quelques dizaines de kilobase(s). Ces séquences télomériques protègent le génome d'une perte d'information due à un raccourcissement progressif des chromosomes à chaque division cellulaire. Elles protègent également les extrémités naturelles des chromosomes contre les fusions bout à bout et les recombinaisons qui pourraient être provoquées par les systèmes de réparation de l'ADN.

Le rôle des télomères a été deviné dès les années 1930 mais ce n'est que dans les années 1980 que ce mécanisme de protection a été décrypté.

De nombreuses études ont montré que la longueur des télomères présents dans les lymphocytes humains raccourcit progressivement avec le passage des années. Les télomères les plus courts sont observés chez les octogénaires (4 000 à 6 000 paires de bases) alors que chez les nouveau-nés, la longueur des télomères oscille entre 8 000 et 12 000 pb.

En fait, l'ADN d'un télomère se raccourcit à chaque division cellulaire, car la réplication des extrémités d'une molécule d'ADN linéaire est incomplète. Lorsque les télomères atteignent de cette façon une taille critique, la cellule entre en sénescence. Les télomères agissent comme une horloge biologique régissant la durée de vie des cellules. C'est le biologiste russe Alekseï Olovnikov qui a pour la première fois émis l'hypothèse que la durée de vie maximale des cellules en culture (limite de Hayflick) est corrélée à la perte progressive de séquences télomériques. Cette théorie est connue sous le nom de théorie télomérique du vieillissement.

En 1985, Elisabeth Blackburn, Carol Greider et Jack Szostak identifient la télomérase. C'est une enzyme de type transcriptase* inverse, capable d'inverser ce processus de dégradation des télomères. Leur travail est récompensé en 2009 par un prix Nobel de physiologie et médecine. Les télomérases assurent la synthèse et la croissance des télomères¹. La télomérase a d'autres fonctions, découvertes plus récemment. Elle intervient notamment dans la prolifération, la protection contre l'apoptose, la différenciation ou la réparation de l'ADN.

* Une transcriptase inverse est une enzyme permettant la synthèse de l'ADN à partir de l'ARN.

La télomérase n'est pas active dans toutes les cellules

La question d'un rôle éventuel du raccourcissement des chromosomes dans le vieillissement est soulevée pour la première fois en 1986 par Howard Cooke, chercheur au Medical Research Council de Cambridge. Il mesure, et c'est une première, les télomères présents à l'extrémité de chromosomes humains. Examinant les télomères des chromosomes sexuels, il s'aperçoit qu'ils sont plus longs dans les cellules germinales que dans celles des autres tissus de l'organisme ou, en d'autres termes, dans les cellules somatiques (terme provenant du grec sômatikos, du corps). Cook suppose que la télomérase, récemment identifiée, n'est peut-être pas active dans les cellules somatiques humaines normales. Une érosion de leur ADN télomérique expliquant dans ce cas le raccourcissement qu'il a auparavant observé dans des cellules sanguines.

Au début des années 1990, une relation très importante est observée entre les capacités prolifératives des cellules primaires humaines (des cellules fraîchement prélevées sur un organisme ayant généralement une durée de vie limitée) en culture et la longueur de leurs télomères. Plus leurs télomères sont longs et plus le nombre de divisions cellulaires effectuées par la cellule est important.

Télomères, télomérase et vieillissement

Les cellules normales, contrairement aux lignées cellulaires tumorales, ne se divisent pas indéfiniment. La limite des capacités de prolifération conduit à un arrêt permanent du cycle cellulaire par un processus appelé sénescence réplicative. Cette sénescence aurait des effets secondaires nuisibles contribuant aux perturbations que l'on voit progressivement apparaître avec le vieillissement.

La formation de l'organisme se fait, au cours du développement embryonnaire, à travers un grand nombre de divisions cellulaires pour lesquelles l'intervention de la télomérase est indispensable. Cette enzyme, composée d'une protéine et d'un ARN, reconstitue l'extrémité des chromosomes. Elle est activée pendant tout le développement fœtal et protège les télomères durant cette période vitale de l'expansion cellulaire.
Mais, comme Cook le supposait, la plupart des cellules somatiques de l'homme ne possèdent pas de télomérase active. Dès la naissance², on observe dans la plupart des tissus une réduction de l'expression de la télomérase. La télomérase est présente dans les cellules de la lignée germinale et dans certaines cellules souches somatiques mais est absente ou en très faible quantité dans la plupart des cellules somatiques adultes. On détecte une activité de la télomérase dans les cellules sexuelles.
Toutes les cellules souches somatiques adultes semblent capables d'activer la télomérase au cours de la régénération de tissus. Mais ces périodes d'activation sont insuffisantes pour prévenir la perte de télomère corrélée à une diminution de la capacité d'activer la télomérase au cours du vieillissement et en cas de stress. De plus, ce dernier peut accélérer la perte de télomère en accroissant le renouvellement cellulaire et la quantité de télomère perdue par division cellulaire.

Le raccourcissement des télomères a été étudié sur des cultures de cellules humaines, dans des maladies génétiques présentant une mutation de la télomérase et sur des modèles animaux de déficience en télomérase. Une usure constante des télomères est observée in vitro dans les cultures cellulaires sénescentes (de 40 à 200 nucléotides par division) ou in vivo dans les tissus humains au cours du vieillissement de l'organisme (de 15 à 50 nucléotides par an). Chez la levure, cette relation entre un raccourcissement des télomères et la sénescence cellulaire avait été démontrée : en inactivant le système d'entretien des télomères, on imposait aux cellules une durée de vie limitée.

Ces études soulignent une relation de cause à effet entre la perte de télomère, le vieillissement cellulaire, la diminution de la régénération cellulaire et la perte de fonction et de structure tissulaires. Des études épidémiologiques viennent soutenir cette relation de cause à effet en montrant, chez l'homme, que des télomères courts sont des facteurs de risque d'athérosclérose, d'hypertension, de maladie cardio-vasculaire, d'Alzheimer, d'infections, de diabète, de fibrose, de syndrome métabolique, de cancers et influent sur la mortalité globale.

La longueur des télomères a été analysée chez 150 personnes âgées de 60 ans et plus⁴. Celles qui possédaient les télomères les plus courts avaient une probabilité huit fois supérieure de mourir de maladie infectieuse et trois fois supérieure d'avoir une crise cardiaque. Les auteurs de l'étude expliquent ces résultats par le fait que les cellules immunitaires doivent se répliquer rapidement pour lutter contre une infection. Or, le raccourcissement des télomères entraînerait un ralentissement de la réplication, augmentant ainsi le risque d'infections.

Les télomères humains sont programmés pour se raccourcir d'environ 100 paires de bases par division cellulaire. Lorsque la perte totale atteint plusieurs milliers de bases, les cellules cessent de se diviser et entrent en sénescence.

Télomérase et cancers

Le cancer est défini par l'immortalisation acquise de cellules dont la prolifération forme la tumeur primitive puis les métastases qui vont coloniser les autres tissus. Dans ces cellules tumorales, plusieurs mécanismes concourent à la réactivation de la télomérase et, par suite, au rallongement de l'extrémité des chromosomes. À la différence des cellules normales qui arrêtent de se diviser et entrent en sénescence, les cellules cancéreuses peuvent se diviser indéfiniment et sont décrites comme immortelles.
Alors, une question doit être posée : l'introduction de télomérase dans des cellules saines pourrait-elle les rendre malignes ?
Selon des études publiées à la fin de 1999 dans le mensuel Nature Genetics⁵, il apparaît que non. Woodring Wright, de l'université du Texas, l'un des auteurs de ces travaux, a déclaré : « Nous démontrons clairement que l'ajout de télomérase dans des cellules humaines en culture ne provoque pas leur évolution en cellules cancéreuses. » Au cours de ces travaux, l'équipe du Dr Wright est parvenue, en laboratoire, à multiplier des cellules humaines plus de deux cents fois au-delà de leur espérance normale de vie, sans provoquer l'apparition de cellules cancéreuses. Ces cellules semblent indifférenciables des « jeunes cellules » et ne montrent aucun signe d'anomalie chromosomique ni d'aberration des points de contrôle du cycle cellulaire. Dans une étude parallèle, l'équipe du Dr Choy-Pik Chiu, de la société californienne Geron corporation, a constaté que l'ajout de télomérase dans des cellules de souris ne provoquait pas de tumeurs malignes. Pour le Dr Wright, les anomalies observées dans les cellules cancéreuses sont dues à d'autres mutations, la télomérase permet simplement aux cellules de continuer à se multiplier. La télomérase ne semble donc pas oncogène.

Forcer l'expression de la télomérase

La plupart des cellules somatiques humaines n'expriment pas la télomérase mais elles contiennent tous les autres composants de l'enzyme. La télomérase est constituée d'une sous-unité catalytique, hTRT, et d'une sous-unité ribonucléique, hTR. Cela veut dire que l'expression forcée de la sous-unité transcriptase inverse de la télomérase humaine (hTRT) reconstitue l'activité de la télomérase. Andrea Bodnar et son équipe, de Geron Corporation, ont introduit le gène hTRT dans des cellules humaines primaires et ont étudié les capacités de prolifération de ces cellules ainsi transformées. Ils ont observé un allongement des séquences télomériques. Le potentiel de croissance des cellules dotées de télomères artificiellement allongés s'est modifié de façon spectaculaire. Alors que des cellules primaires normales entrent en sénescence au bout d'un nombre bien défini de divisions, les cellules exprimant la télomérase ont continué de se diviser. Ces cellules primaires ont été cultivées pendant plus d'un an sans qu'apparaisse de signe évident de transformation cancéreuse. Elles ont conservé un caryotype normal et une morphologie juvénile. Ces expériences ont été réalisées sur des cellules de rétine, de prépuce et sur des cellules vasculaires. Les résultats ont été identiques sur ces trois types de cellules, laissant supposer que le raccourcissement des télomères joue un rôle universel dans la sénescence des cellules de l'homme⁶.

Réactiver la télomérase renverse les processus de vieillissement

Une récente étude⁷ sur des souris montre qu'en réactivant la télomérase il serait possible de renverser un vieillissement prématuré.
Lorsque des souris sont modifiées génétiquement pour manquer totalement de télomérase, leurs télomères, en quelques générations, deviennent progressivement plus courts. Ces animaux vieillissent beaucoup plus rapidement que des souris normales. Elles sont insuffisamment fertiles et souffrent de maladies liées au vieillissement telles que le diabète, l'ostéoporose ou la neurodégénération. Elles meurent également jeunes. Pour le Dr DePinho, ces données suggèrent l'idée que la perte de télomérase pourrait être un instigateur très important du processus de vieillissement.
Pour regarder si ces effets pouvaient être réversibles, l'équipe du Dr DePinho a programmé des souris de telle sorte que la télomérase inactivée puisse être réactivée en nourrissant les animaux avec un produit chimique appelé 4-OHT. Les chercheurs ont laissé les animaux grandir jusqu'à l'âge adulte sans la télomérase que l'on a réactivée ensuite pendant un mois. Ils ont évalué la santé des animaux un mois plus tard.
Les résultats ont été étonnants ! Les testicules ratatinés sont revenus à la normale et les animaux ont retrouvé leur fertilité. D'autres organes, comme la rate, le foie ou les reins, ont récupéré de leur stade dégénéré. La stimulation de la télomérase pendant un mois a également inversé les effets du vieillissement dans le cerveau. Les animaux dont l'activité de la télomérase a été restaurée avaient des cerveaux nettement plus gros que ceux manquant toujours de l'enzyme. Les cellules neurales qui produisent de nouveaux neurones et soutiennent les cellules cérébrales, ont recommencé à travailler.
Pour le Dr DePinho, ces résultats font penser qu'il y aurait un point de retour pour les troubles associés au vieillissement. Des médicaments augmentant l'activité de la télomérase valent la peine d'être développés comme traitement potentiel des rares maladies caractérisées par un vieillissement prématuré et, pourquoi pas, pour le traitement des pathologies liées couramment au vieillissement.
Lorsque la question de la présence de télomérase dans les tumeurs est abordée, le Dr DePinho souligne que la télomérase devrait au contraire empêcher les cellules normales de devenir cancéreuses, essentiellement en prévenant les dommages sur l'ADN.

Les extraits d'astragale (Astragalus membranaceus)

L'astragale est utilisé comme fortifiant et pour renforcer la fonction immunitaire par la médecine traditionnelle chinoise depuis des centaines d'années. L'astragale contient entre autres une série de glycosides triterpène cycloartane dénommés astragalosides I à VIII.
Dans les années 1980, l'astragale est devenu extrêmement populaire aux États-Unis à travers les médias comme stimulant du système immunitaire. Aujourd'hui, la plupart des recherches pharmacologiques portant sur l'astragale sont concentrées sur ses polysaccharides immunostimulants et sur d'autres de ses ingrédients actifs utiles pour traiter des maladies liées à des déficiences immunitaires.
L'astragaloside IV est présent en quantité infinitésimale dans la racine d'astragale. Un procédé extrêmement complexe permet de l'extraire et de le concentrer pour en obtenir une quantité active. Ses propriétés ont été également largement étudiées dans des centres de recherche en Europe et en Chine. C'est un anti-inflammatoire, un antifibrotique et un antioxydant. Il est connu pour avoir des propriétés cardio-protectrices et vasodilatatrices. Il est neuroprotecteur et protège le myocarde contre l'ischémie/reperfusion. Aucun effet secondaire n'a été rapporté au cours des différentes études.

L'extrait d'astragale agit sur l'activité de la télomérase

Une étude⁸ pilote récemment publiée a examiné les effets d'un extrait d'Astragalus membranaceus, activateur de la télomérase, développé et breveté par Geron Corporation. Cette étude a duré un an. Les sujets ont reçu un « pack » de suppléments nutritionnels en plus de l'activateur de la télomérase.
L'activité de la télomérase a été mesurée dans des cultures de kératinocytes et de fibroblastes des sujets. Les résultats ont montré que l'extrait breveté active modérément la télomérase dans les kératinocytes, les fibroblastes et les cellules immunitaires en culture. Dans un sous-groupe de sujets, la distribution de la longueur des télomères dans les leucocytes a été mesurée au début de l'étude et au bout de douze mois. Bien que la longueur moyenne des télomères n'ait pas augmenté, une réduction significative du pourcentage de télomères courts a été observée.

L'astragale a une action immunomodulatrice

L'astragale stimule le système immunitaire de différentes façons. Il augmente le nombre de cellules souches dans la moelle osseuse et le tissu lymphatique, et favorise leur développement en cellules immunitaires actives. Il semble aider à faire passer les cellules immunitaires d'un stade de « repos » à une très grande activité. Il aide également l'organisme à produire de l'immunoglobuline et stimule les macrophages. L'astragale peut également aider à activer les cellules naturelles tueuses et les lymphocytes T⁹.
Chez des souris, des doses orales d'Astragalus stimulent plusieurs aspects de l'immunité. On a montré que les polysaccharides de l'Astragalus potentialisent l'activité antitumorale des interleukines-2 et l'activité des monocytes, ils améliorent la réponse des lymphocytes de sujets normaux et de patients cancéreux¹⁰, renforcent l'activité des cellules naturelles tueuses chez des sujets normaux et chez des patients souffrant d'un lupus systémique érythémateux¹¹. La fraction F3 des polysaccharides potentialise l'activité de cellules immunitaires de patients cancéreux ou sidéens.
On a également montré que les polysaccharides de l'astragale induisent, chez l'animal comme chez l'homme, la production endogène d'interféron et potentialisent ses actions dans les infections virales. Des souris prétraitées avec de l'astragale puis exposées au virus Coxsachie B3, au virus japonais de l'encéphalite ou virus Sendai, ont des niveaux d'interféron et une production de macrophages significativement plus importants que ceux des animaux non prétraités.
On a montré que l'astragale augmente la résistance aux effets immunosuppresseurs des médicaments de chimiothérapie, tout en stimulant la production par les macrophages d'interleukine-6 et de facteur nécrosant des tumeurs¹².

L'astragale a des propriétés bénéfiques pour le système cardio-vasculaire

Des principes actifs de l'astragale ont des effets bénéfiques sur la fonction cardiaque parce qu'ils inhibent la formation de lipides oxydés dans le myocarde et diminuent la coagulation sanguine¹³.
Des études ont montré que l'extrait d'astragale a des effets cardiotoniques, probablement en raison de son pouvoir antioxydant. On a injecté quotidiennement pendant deux semaines à des patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive, de l'astragaloside IV extrait d'astragale. Cela a nettement amélioré leur état. Au bout de deux semaines, les symptômes de douleur à la poitrine et la dyspnée ont été soulagés chez la plupart des sujets de l'étude. Le fonctionnement du ventricule cardiaque gauche a également été amélioré¹⁴. Dans d'autres études, l'astragale a montré des effets bénéfiques sur des sujets souffrant d'angine de poitrine¹⁵.

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Références :

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7. DePinho R. A. et al. ,Telomerase activation reverses tissue degeneration in aged telomere-deficient mice. Nature 469, 102-106, January 2010. Published online 28 November 2010.
8. Harley Calvin B. et al., A natural product telomerase activator as part of a health maintenance program. Rejuvenation Research. Online ahead of print: September 7, 2010. Doi: 10.1089/rej.2010.1085.
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