L'Extrafolate™, une forme de folate directement utilisable par l'organisme

L'Extrafolate™, ou 5-méthyle tétrahydrofolate (5-MTHF), est la forme d'acide folique, ou vitamine B9 (connues sous le terme générique de folates), avec l'activité biologique la plus importante. Le 5-MTHF agit, de concert avec la vitamine B12, comme donneur de groupes méthyle impliqués dans la conversion de l'homocystéine en méthionine. L'apport de groupes méthyle est indispensable à de nombreux processus physiologiques incluant la synthèse de la sérotonine, de la mélatonine et de l'ADN. Au moment où la question de l'existence de possibles effets indésirables d'une supplémentation en acide folique commence à se poser, l'Extrafolate™ apporte une solution plus fiable.

L'acide folique, ou vitamine B9, existe dans la nature sous différentes formes qui constituent le groupe des folates. L'homme est incapable de les synthétiser, il doit les trouver dans son alimentation et avec des suppléments nutritionnels. Une partie des folates absorbés est méthylée à l'intérieur de la cellule intestinale et réduite en méthyle tétrahydrofolates (MTHF). L'acide folique rejoint le foie par la veine porte où il est transformé en MTHF, remis ensuite dans la circulation et diffusé dans tous les tissus. Les folates circulants sont essentiellement constitués de MTHF.
Sur le plan thérapeutique, le 5-MTHF contribue à réduire les niveaux d'homocystéine, à prévenir les malformations du tube neural et à améliorer la fonction vasculaire endothéliale.
Des recherches sur la supplémentation en folates suggèrent qu'ils peuvent jouer un rôle clé dans la prévention de dysplasies cervicales et protéger contre les néoplasies dans la colite ulcéreuse. Ils se sont également montrés prometteurs dans le cadre d'un protocole nutritionnel de traitement du vitiligo et pourraient diminuer l'inflammation de la gencive. Certains problèmes neurologiques, cognitifs ou psychiatriques - comme la dépression, des neuropathies périphériques, des myélopathies, le syndrome des jambes sans repos, des dépenses, des pertes de mémoire, des psychoses organiques - ou des syndromes comme la schizophrénie pourraient être des conséquences d'une déficience en folates. Une supplémentation en 5-MTHF pourrait être un moyen efficace de la pallier.

Une conversion parfois difficile, voire insuffisante

Après l'ingestion, le processus de conversion de l'acide folique en formes de coenzymes métaboliquement actives est relativement complexe et passe par une réduction en deux étapes. Il demande différentes enzymes, un bon fonctionnement hépatique et intestinal, et des apports adaptés en riboflavine, niacine, pyridoxine, vitamine C et sérine. Après leur constitution dans le foie, les formes métaboliquement actives de la vitamine sont sécrétées dans l'intestin grêle avec la bile où elles sont réabsorbées et distribuées dans les tissus à travers l'organisme.
Chez des individus en bonne santé, une supplémentation par voie orale en acide folique augmente le 5-MTHF de leur organisme. Cependant, des enzymes défectueuses, une malabsorption, une maladie hépatique ou du système digestif peuvent avoir pour résultat une capacité perturbée à activer l'acide folique.
Pour être utilisé convenablement, l'acide folique doit être bien absorbé par le système digestif, distribué de façon appropriée dans les tissus puis activé par l'enzyme dihydrofolate réductase (DHFR). Des expériences avec des composés marqués montrent que le transport de l'acide folique dans l'intestin se fait de façon extrêmement variable d'un individu à l'autre.
D'autre part, chez l'homme, l'activité de la DHFR est particulièrement faible. Elle convertit très lentement l'acide folique en tétrahydrofolate qui reçoit ensuite un groupe méthylène et devient méthylène tétrahydrofolate. Pendant la durée de ce processus, une partie de la vitamine B9 peut être utilisée à mauvais escient. Par ailleurs, si à faible dose (inférieure à environ 260 mcg) l'acide folique est converti pour la plupart en traversant la veine porte, ce n'est pas toujours le cas de doses plus élevées, y compris pour celles recommandées par les autorités sanitaires (400 mcg). Il est donc logique de penser qu'une supplémentation régulière, même avec des doses relativement faibles (260 à 300 mcg), puisse conduire à faire apparaître dans la circulation sanguine de l'acide folique non métabolisé¹. L'effet biologique à long terme de cette exposition n'a pas encore été totalement évalué.
Ensuite, c'est au tour de l'enzyme méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR) d'entrer en action pour donner naissance au méthyle tétrahydrofolate donneur de méthyle pour la régénération de la méthionine.
Mais près de 40 % de la population ne recevraient pas les effets bénéfiques qu'ils pourraient espérer d'une supplémentation en acide folique à cause d'une variation génétique appelée polymorphisme d'un seul nucléotide (SPN). Si un SPN particulier est présent dans l'ADN, l'activité de l'enzyme méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR) peut être perturbée et, dans ce cas, la conversion de l'acide folique en 5-MTHF est lourdement compromise et la conversion de l'homocystéine en méthionine ne pourra pas se faire convenablement^{2, 3}.
Ces différentes étapes de la transformation de l'acide folique en 5-MTHF et les écueils qu'elle peut rencontrer soulignent bien qu'une supplémentation en 5-MTHF, directement biologiquement opérationnel, semble préférable.

Le 5-MTHF réduit les niveaux élevés de l'homocystéine

Des niveaux plasmatiques élevés d'homocystéine sont un facteur de risque indépendant des maladies cardio-vasculaires. Une hyperhomocystéinémie a été corrélée à une augmentation du risque de défauts de fermeture du tube neural et à d'autres malformations congénitales aussi bien qu'à la schizophrénie, à la maladie d'Alzheimer, au déclin cognitif, à l'ostéoporose, à la polyarthrite rhumatoïde, à l'insuffisance rénale ou au cancer. Agissant comme donneur de groupes méthyle à la vitamine B12, le 5-MTHF est indispensable au métabolisme optimal de l'homocystéine. La méthylcobalamine, la forme méthylée de la vitamine B12, transfère ensuite ce groupe méthyle avec pour résultat le recyclage de l'homocystéine en méthionine et la réduction des niveaux élevés de l'homocystéine plasmatique.
Chez des sujets en bonne santé, même de faibles doses d'acide folique peuvent diminuer les niveaux d'homocystéine. Chez 144 femmes en bonne santé, une dose quotidienne de 400 mcg d'acide folique ou de 416 mcg de 5-MTHF prise pendant 24 semaines a réduit l'homocystéine de façon significative⁴.
Chez des sujets souffrant de maladie cardio-vasculaire, 800 mcg quotidiens d'acide folique ont entraîné une diminution d'environ 23 % des niveaux d'homocystéine alors que 2,5 mg quotidiens les faisaient baisser d'environ 27 %⁵. Des données suggèrent que les individus ayant initialement les niveaux les plus élevés d'homocystéine sont ceux qui ont le plus de chance d'obtenir qu'ils diminuent de façon plus importante après une supplémentation en acide folique.
Des études comparant la supplémentation par voie orale en acide folique et en 5-MTHF montrent qu'ils ont tous deux une capacité similaire à faire baisser les niveaux d'homocystéine⁶.

Améliore la santé cardio-vasculaire

En plus de réduire les niveaux sanguins d'homocystéine, le 5-MTHF exerce d'autres effets bénéfiques pour la santé cardio-vasculaire. Il améliore le flux sanguin en augmentant la production d'oxyde nitrique (NO) dans les cellules endothéliales vasculaires.

Une production endothéliale perturbée d'oxyde nitrique apparaît au début du développement de maladies cardio-vasculaires, en particulier de l'athérosclérose. En fait, la plupart des facteurs de risque de l'athérosclérose sont associés à une faible vasodilatation due à une production insuffisante d'oxyde nitrique. Une exposition chronique de l'endothélium vasculaire à l'homocystéine empêche la production de quantités adaptées d'oxyde nitrique. Cela entraîne l'apparition de lésions de la paroi endothéliale et le départ du développement de l'athérosclérose, incluant l'augmentation de l'adhérence des monocytes et des plaquettes, l'accélération de la prolifération des muscles lisses et la formation de thrombi (masses sanguines coagulées).
Le 5-MTHF semble améliorer la synthèse du NO en réduisant les niveaux d'homocystéine, en stimulant la disponibilité de cofacteurs du NO endothélial comme la tétrahydrobioptérine, en diminuant la production d'anions superoxydes, en remplaçant le cofacteur de l'enzyme oxyde nitrique synthétase par la tétrahydrobioptérine, avec pour résultat une nette amélioration de la circulation sanguine périphérique.
Dans une étude croisée, randomisée de six semaines portant sur 52 sujets atteints d'une maladie des artères coronaires, 5 mg quotidiens d'acide folique ont amélioré de façon significative la fonction endothéliale⁷. Dans la même étude, 10 patients ont reçu du 5-MTHF par voie intra-artérielle qui a provoqué les mêmes résultats⁸.
Les diabétiques ont un risque cardio-vasculaire plus élevé que les non-diabétiques. Dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée contre placebo, 124 enfants avec un diabète de type I ont été répartis en quatre groupes qui ont reçu quotidiennement 5 mg d'acide folique ou un placebo, 100 mg de vitamine B6 ou un placebo, les deux vitamines et, le dernier, deux placebos. Les chercheurs ont ensuite examiné les sujets pour déterminer si les vitamines avaient une incidence sur la vasodilatation induite par le flux sanguin, un marqueur de la santé des vaisseaux servant de mesure de la fonction endothéliale. Les résultats ont indiqué que la vasodilatation induite par le flux sanguin était normalisée dans les groupes ayant consommé de l'acide folique et de la vitamine B6, ensemble ou séparément. Au bout de 8 semaines, elle a été améliorée de 2,6 % à 9,7 % avec le folate, de 3,5 à 8,3 % avec la vitamine B6 et de 2,8 à 10,5 % avec les deux vitamines associées. Aucune modification n'a été observée dans le groupe placebo⁹.

Folates et santé cognitive

Un certain nombre d'études ont indiqué que des hommes âgés avec les niveaux d'homocystéine les plus élevés et les niveaux les plus faibles de vitamines B6, B12 et de folates expérimentaient un taux accru de déclin cognitif. Des chercheurs ont évalué les effets indépendants de l'homocystéine, des folates, de la vitamine B12 et de la vitamine B6 plasmatiques de base et de la consommation de vitamines B sur les mesures cognitives de 321 hommes âgés. Au cours d'un suivi d'une durée moyenne de trois ans, les déclins de la fonction cognitive ont été associés de façon significative à une augmentation des niveaux de l'homocystéine plasmatique et à de faibles niveaux de folates, de vitamines B6 et B12. Une faible consommation de chacune des vitamines a également été associée à un déclin cognitif. Les niveaux plasmatiques et la consommation de folates sont restés protecteurs de façon indépendante de deux aspects du déclin cognitif (incluant l'aisance verbale) après ajustement avec les autres vitamines et l'homocystéine plasmatique¹⁰.
Une autre étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a porté sur 818 sujets âgés de 50 à 70 ans déficients en folates. Ils ont pris quotidiennement pendant trois ans 800 mcg d'acide folique. La supplémentation a amélioré de façon significative leur mémoire et leur rapidité de traitement de l'information par rapport aux sujets du groupe placebo. De plus, leurs concentrations sériques en folates ont été augmentées de 576 % et leurs concentrations plasmatiques d'homocystéine totale ont été diminuées de 26 %¹¹.
Une étude a montré une association entre de faibles niveaux sériques de folates et une atrophie du cortex cérébral dans la maladie d'Alzheimer au sein d'une communauté conventuelle de nonnes catholiques âgées. Une supplémentation en folates pourrait bien avoir un effet préventif de la maladie d'Alzheimer¹².

Réduire le risque de défaut de fermeture du tube neural

Il est maintenant totalement accepté qu'un apport adapté en folates alimentaires est un important facteur pour diminuer le risque des femmes de mettre au monde un enfant avec un défaut de fermeture du tube neural. Une supplémentation en acide folique autour du moment de la conception réduit de façon significative l'occurrence de défauts de fermeture du tube neural. Une supplémentation en acide folique pendant la grossesse augmente le poids de naissance de l'enfant, améliore les scores d'Apgar (évaluation de l'état de santé du nouveau-né) tout en diminuant l'incidence de retard de croissance du fœtus et les infections maternelles. Dans un groupe de femmes en âge de procréer, une supplémentation avec 416 mcg de 5-MTHF, quotidiennement, pendant 24 semaines, a élevé davantage que ne l'a fait une supplémentation en acide folique les niveaux de folates dans les globules rouges. Huit semaines de supplémentation ont été nécessaires pour atteindre des niveaux dans les globules rouges compatibles avec une réduction significative du risque d'avoir un enfant ayant un défaut de fermeture du tube neural¹³.

Il ne masque pas les déficiences en vitamine B12

La supplémentation avec de fortes doses d'acide folique pourrait masquer une déficience en vitamine B12 avec pour résultat des lésions neurologiques conséquentes d'une anémie pernicieuse non diagnostiquée. Une supplémentation avec du 5-MTHF semble éviter ce problème potentiel. il ne peut en effet être converti en 5,10-méthylènetétrahydrofolate (impliqué dans la synthèse de l'ADN) qu'après avoir participé avec la vitamine B12 au recyclage de l'homocystéine et ne masquera donc pas une déficience en vitamine B12. Le 5-MTHF ne peut pas intervenir dans la synthèse de l'ADN sans l'aide de la vitamine B12¹⁴.

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Références :

1. Wright A.J.A. et al., Folic acid metabolism in human subjects revisited: potential implications for proposed mandatory folic acid fortification in the UK, British Journal of Nutrition, published online by Cambridge University Press, 09 Jul 2007, doi:10.1017/S000711450777140.
2. Kluijtmans L.A. et al., Molecular genetic analysis in mild hyperhomocysteinemia: a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for cardiovascular disease, Am. J. Hum. Genet., 1996, 58:35-41.
3. Whitehead A.S. et al., A genetic defect in 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase in neural tube defects, QJM, 1995, 88:763-766.
4. Lamers Y. et al., Supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate or folic acid equally reduces plasma total homocysteine concentration in healthy women, Am. J. Clin. Nutr., 2004, 79:473-478.
5. Wald D.S. et al., Randomized trial of folic acid supplementation and serum homocysteine levels, Arch. Intern. Med., 2001, 161:695-700.
6. Venn B.J. et al., Comparison of the effect of low-dose supplementation with L-5-methyltetrahydrofolate or folic acid on plasma homocysteine: a randomized placebo-controlled study, Am. J. Clin. Nutr., 2003, 77:658-662.
7. Doshi S.N. et al., Folate improves endothelial function in coronary artery disease: an effect mediated by reduction of intracellular superoxide, Arterioscl. Throm. Vase Biol., 2001, 21:1196-1202.
8. Verhaar M.C. et al., 5-methyltetrahydrofolate, the active form of folic acid restores endothelial function in familial hypercholesterolemia, Circulation, 1998, 97:237-241.
9. MacKenzie K.E. et al., Folate and vitamine B6 rapidly normalize endothelial dysfunction in children with type I diabetes mellitus, Pediatrics, 2006 Jul, 118(1):242-53.
10. Tucker K.L. et al., High homocysteine and low B vitamins predict cognitive decline in aging men: the veterans affairs normative aging study, Am. J. Clin. Nutr., 2005 Sept, 82(3):627-35.
11. Durga J. et al., Folic acid improves cognitive performance in older adults, Lancet, 2007, 369:208-216.
12. Snwodon D.A. et al., serum folate and the severity of atrophy of neocortex in Alzheimer disease: findings from the nun study, Am. J. Clin. Nutr., 2000, 71:993-8.
13. Lamers Y. et al., Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]5-methyltetrahydrofolate than with acid folic in women of childbearing age, Am. J. Clin. Nutr., 2006, 84:156-161.
14. Houghton L.A. et al., [6S]-5-methylhydrofolate is at least as effective as folic acid in preventing decline in blood folate concentrations during lactation, Am. J. Clin. Nutr., 2006, 83:842-850.

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