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01-05-2000

LE TRAITEMENT DES HEPATITES CHRONIQUES B ET C

Virus de l'hépatite B (VHB)

L'infection par le VHB est fréquente, puisqu'il existe dans le monde 300 millions d'individus infectés. En France et en Europe du Nord, les porteurs chroniques de l'Antigène hépatique B (AgHB) représentent 0,2 à 0,5 % de la population. Classiquement, les modes essentiels de contamination sont la voie parentérale (intraveineuse par exemple), les relations sexuelles et la transmission materno-fœtale. En fait, dans les pays occidentaux où la recherche des marqueurs du VHB chez les donneurs de sang est réalisée depuis 1971, le risque transfusionnel est très faible. Chez les toxicomanes intraveineux, environ 30 % ont au moins un marqueur du VHB, dont 5 % l'AgHB. La prévalence relativement faible de l'infection par le VHB dans cette population reflète une faible endémie de ce virus dans notre région. Les relations sexuelles sont encore actuellement un mode important de contamination.

Virus de l'hépatite C (VHC)

L'infection par le virus C est fréquente en Asie et en Afrique, la prévalence de l'anticorps anti-VHC dans la population est de l'ordre de 5 % ; en France, la prévalence de l'anticorps anti-VHC est de 0,7 %. Parmi les patients contaminés par le VHC, on distingue 3 catégories de patients : environ un tiers ont été contaminés par transfusion sanguine ou ses dérivés. Le risque était surtout important avant mars 1990, date depuis laquelle on recherche lors du don de sang les anticorps anti-VHC ; un tiers ont été contaminés par toxicomanie intraveineuse. Environ 70 % des toxicomanes intraveineux sont contaminés par le VHC ; chez le tiers restant, on ne trouve ni transfusion ni toxicomanie. On parle de formes sporadiques (sans source de contamination connue). La transmission sexuelle semble faible.

De même, le risque de transmission mère-enfant est faible, inférieur à 10 %, lorsqu'il n'existe pas de co-infection avec le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Il est lié à l'importance de la virémie chez la mère. Lorsque la mère est simultanément infectée par le VIH, le risque est trois fois plus élevé. Le risque de transmission intrafamiliale est considéré comme très faible ; il peut être lié à la mise en commun des objets de toilette (rasoirs, ciseaux, brosses à dents). Les tatouages, l'acupuncture, les soins dentaires, les investigations vulnérantes à l'aide de matériel réutilisable sont des modes de contamination possibles. Le risque de contamination chez le personnel soignant est également possible, bien que faible.

Diagnostic des hépatites chroniques

Le symptôme le plus fréquent est l'asthénie, inconstante, variable d'un malade à l'autre et qui peut même varier dans le temps chez un même malade. L'hépatite chronique peut être une découverte fortuite, découverte de l'AgHB ou des anticorps anti-VHC lors du don de sang ou pour rechercher la cause d'une élévation des transaminases. Enfin, la maladie peut être diagnostiquée au stade de cirrhose lors d'une complication (ascite, hémorragie digestive, ictère, carcinome hépatocellulaire). L'examen clinique, au stade d'hépatite chronique, est le plus souvent normal. À côté de la palpation du foie, on s'attachera à rechercher des signes d'hypertension portale (splénomégalie, circulation veineuse collatérale) et (ou) d'insuffisance hépatocellulaire (angiomes stellaires, érythrose palmaire) évocateurs d'une cirrhose déjà constituée.

Les anomalies biologiques sont les suivantes : l'élévation des transaminases est habituellement modérée, avec un rapport ALAT/ASAT (alanine aminotransférase/ aspartate aminotransférase) supérieur à 1. Les valeurs des transaminases fluctuent, elles peuvent à certains moments de l'évolution, particulièrement au cours de l'hépatite chronique due au VHC, être normales. Il faut donc répéter leur dosage. La gamma glutamyl-transpeptidase (gamma GT) est normale ou modérément élevée. La bilirubine, les phosphatases alcalines, les gammaglobulines sont normales. Le diagnostic étiologique repose sur la recherche de l'AgHB et des anticorps anti-VHC. Le diagnostic d'hépatite chronique B est évoqué si la recherche de l'AgHB est positive. Classiquement, le diagnostic d'hépatite chronique B est affirmé lorsque la recherche d'AgHB est toujours positive lors du contrôle fait 6 mois plus tard. Il importe alors de déterminer s'il existe ou non une réplication virale.

Le diagnostic d'hépatite chronique C est évoqué si la recherche des anticorps anti-VHC est positive. La loi française fait obligation de réaliser deux tests différents, pour le diagnostic sérologique des infections par le VHC. Lorsqu'il existe une autre cause d'élévation chronique des transaminases que le virus de l'hépatite C, par exemple une intoxication alcoolique chronique ou une obésité, la positivité de l'ARN du VHC permet d'affirmer l'hépatite chronique virale C.

Évolution avec traitement

1. Hépatite chronique B

Un traitement peut être proposé aux malades atteints d'hépatite chronique B, présentant à l'examen histologique du foie des signes d'activité et ayant une réplication virale. Les traitements possibles sont :

- la vidarabine phosphate (VIRA-MP) prescrite en intramusculaire pendant une durée de 4 semaines. Elle entraîne une diminution de la réplication virale dans 20 à 30 % des cas. Ses effets secondaires neuromusculaires en limitent son utilisation ;

- l'interféron est actuellement utilisé en première intention. Le schéma de traitement optimal n'a pas encore été établi. La dose habituellement utilisée est de 5 millions d'unités 3 fois par semaine pendant 6 mois. Si le traitement paraît efficace, il est possible de le poursuivre pendant une durée de 12 mois. Une dose plus élevée est conseillée s'il s'agit d'un virus B mutant ou en cas de co-infection B-delta. Les principales contre-indications à l'interféron sont, outre la présence d'une cirrhose décompensée, des antécédents psychiatriques importants, une thrombopénie sévère (plaquettes < 50 000/mm3) ou leucopénie sévère (< 2 000). Les effets secondaires principaux sont le syndrome pseudo-grippal pratiquement constant au début et disparaissant le plus souvent après un mois de traitement, l'asthénie, la thrombopénie et la leucopénie, rares, à surveiller, des troubles du sommeil, une dépression, une dysthyroïdie. Les meilleures chances de succès sont obtenues pour les malades de sexe féminin, d'origine européenne, hétérosexuels, séronégatifs pour le VIH, séronégatifs pour le virus D, ayant une hépatite chronique assez récente et une faible quantité d'ADN du virus de l'hépatite B. D'autres anti-viraux, encore à l'étude, sont capables d'inhiber très efficacement la réplication du VHB.

La Lamivudine ou 3TC permet d'obtenir une négativation de l'ADN du VHB au bout de 3 mois de traitement chez 90 % des malades. Lorsque le traitement est prolongé au-delà de 6 mois, un taux d'échappement, dû à la survenue de mutations, est constaté chez 10 à 20 % des malades. A l'arrêt du traitement, l'ADN du VHB devient à nouveau positif et les transaminases remontent. Compte tenu de la survenue de résistances, du caractère transitoire de l'efficacité anti-virale, ce traitement est à réserver, actuellement, aux malades en attente de transplantation hépatique et chez lesquels on veut annuler la réplication virale.

2. Hépatite chronique C

Le traitement repose essentiellement sur l'interféron à la dose de 3 millions d'unités 3 fois par semaine pendant 12 mois. Les indications sont représentées par les hépatites chroniques de l'adulte, à condition qu'il existe une activité histologique et une élévation des transaminases. Les contre-indications sont les mêmes que celles indiquées pour l'hépatite chronique B. On distingue plusieurs types de réponse au traitement. Les répondeurs sont les malades qui normalisent leurs transaminases sous traitement. La normalisation des transaminases, si elle doit se produire, est précoce, survenant dès le 1er ou 2e mois de traitement. Ce type de réponse à court terme concerne environ 50 à 70 % des patients. À l'arrêt du traitement, parmi ces patients répondeurs à court terme, plus de la moitié d'entre eux rechutent rapidement. Il s'agit de répondeurs-rechuteurs ; 10 à 20 % gardent des transaminases normales après l'arrêt du traitement; le plus souvent dans ces cas, l'ARN du VHC n'est pas détectable dans le sérum. On parle de répondeurs à long terme. On peut considérer qu'il y a très probablement dans ces cas une guérison. Les non-répondeurs sont les malades qui ne normalisent pas leurs transaminases sous traitement. Il est possible de ne pas poursuivre le traitement pendant 1 an, mais de l'arrêter dès le 3e mois. Lorsqu'il existe une intoxication alcoolique associée, la prise en charge de celle-ci prime. On sait en effet que les malades qui évoluent vers la cirrhose ont souvent en plus du virus C une intoxication alcoolique. On sait aussi que l'alcool augmente la virémie C et est un facteur de résistance au traitement.

Lorsque les malades ont déjà été traités par l'interféron et n'ont pas été guéris, on distingue deux catégories d'échec : les malades qui n'ont pas normalisé leurs transaminases sous traitement (non-répondeurs) ; les malades qui les ont normalisées, mais qui ont rechuté à l'arrêt (répondeurs-rechuteurs). Des associations thérapeutiques (interféron-ribavirine) sont actuellement testées. La meilleure indication actuelle de cette bithérapie concerne les malades ayant répondu à un premier traitement à l'Interféron, mais ayant rechuté à l'arrêt. Dans cette catégorie de malades, on observe 40 à 50 % de réponses à long terme. Il est possible que la bithérapie puisse être proposée dans l'avenir aux malades "naïfs" (jamais traités par Interféron).

Prévention :

La transmission sexuelle des hépatites B et C a été réduite depuis les années 1985-1990 par l'utilisation des préservatifs. La contamination sexuelle en cas d'infection isolée par le VHC étant rare, il n'y a pas lieu d'utiliser systématiquement les préservatifs sauf en cas de lésions génitales ou de menstruation.

Afin de prévenir le risque d'évolution vers la cirrhose, il faut interdire aux porteurs d'hépatites une consommation quotidienne d'alcool et recommander une consommation d'alcool nulle ou minime.

Les précautions à prendre dans l'entourage familial des patients porteurs d'hépatites B ou C sont les suivantes :alerter sur le risque de partage des objets susceptibles d'être souillés par le sang : brosse à dent, rasoir... La contamination mère-enfant étant rare en l'absence de coinfection avec le VIH il n'y a pas lieu de déconseiller une grossesse.

Traitements nutritionnels adjuvants :

1. Sélénium :

- le sel de table fortifié avec 15ppm de sélénite de sodium anhydre est donné à une population de 20000 individus dans une ville de Chine. L'incidence de l'infection de l'hépatite virale dans cette ville est significativement abaissée par rapport à une population consommant du sel classique. L'incidence et le taux d'hépatite infectieuse chez les individus traités est de 1.2 et 4.52 pour 1000 individus, tandis qu'elle est de 2.96 et 10.48 pour 1000 habitants de consommation classique. Lincidence de l'hépatite B est plus basse chez les patients traités au sélénium. (1)

- une étude chinoise met en évidence que des quantités importantes de sélénium (200 mcg/jour) dans le régime alimentaire réduisent les incidences d'hépatite B et de cancers hépatiques de 35% après 4 ans de supplémentation. Dès l'arrêt de cette supplémentation, ces incidences s'élèvent à nouveau. Ceci indique que les patients atteints d'hépatites virales devraient se supplémenter continuellement en sélénium. (2)

- une autre étude faite à Taiwan montre que de hauts niveaux en sélénium plasmatique réduisent le risque de carcinomes hépatocellulaires. Ceci est encore plus marquant chez les fumeurs et les personnes avec de faibles niveaux plasmatiques en rétinols et divers caroténoides. (3)

2. Zinc (4) :

- la déficience en zinc est étudiée chez 22 patients atteints d'hépatite C chronique qui répondent positivement à l'alpha-interféron versus controles. Les niveaux de zinc dans le sérum sont significativement abaisssés par rapport aux controles. Une injection de 10 MU d'alpha-interféron chez ces patients améliore ces réduction en zinc de 40% en 8heures. Après 24 semaines, les niveaux sériques en zinc et le rapport zinc/cuivre sont plus élevés chez les patients répondant positivement à la thérapie de l'interféron par rapport aux contrôles. Ainsi, le statut nutritionnel en zinc influence les effets de?l'alpha-interféron chez les patients atteints d'hépatite C. Dans un modèle de souris, la synthèse de métallothionéine hépatique avec la thérapie à l'alpha-tocophérol résulte en un flux sérique de zinc vers le foie. Comme les niveaux sériques de zinc deviennent plus bas durant la progression de la maladie hépatique chronique, le niveau sérique de base en zinc est vraisemblablement un marqueur utile pour évaluer l'efficacité de l'alpha-interféron. Le zinc est important dans la régulation de la fonction immunitaire et la production de radicaux libres. La supplémentation en zinc chez les patients d'hépatite C favorise l'induction de la métallothionéine avec l'alpha-interféron.

3. Vitamine E :

- une étude randomisée porte sur 24 patients dont la moitié a une réponse positive à l'AgHB et l'autre est touchée par un gène mutant « e ». Tous présentent des niveaux sériques élevés d'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'ADN viral de l'hépatite B. Ces patients reçoivent pendant 3 mois soit de la vitamine E à la dose de 600 alpha TE/j ou équivalent en mg d'alpha tocophérol par jour (900 UI/j) versus placebo. Ils sont suivis durant 9 mois. 19 patients, dont 10 ont été supplémentés en vitamine E, sont traités sans succès avec l'interféron. 4 patients séropositifs à l'anticorps anti-VHB ont dû arrêter leur supplémentation en vitamine E en raison d'une élévation 10 fois supérieure à la normale de l'ALT. Ceci se retrouve également chez 2 sujets controles. De plus, chez les patients séropositifs à l'AgHBe , la vitamine E a entraîné une séroconversion de l'AgHBe en Anticorps antiHBe. Cette séroconversion n'est pas apparue chez les sujets contrôles. 3 des 5 patients qui ont une réponse complète n'ont pas répondu au traitement à l'interféron. (5)

- 6 patients atteints d'hépatite C, ne répondant pas à l'interféron, reçoivent du D-alpha-tocophérol à une dose de 800 alphaTE/j (1200 UI/j)durant 8 semaines. Cette supplémentation diminue significativement les modifications carbonyls des protéines plasmatiques, index sensible du stress oxydant. 8 semaines de traitement au D-alpha-tocophérol n'affecte pas significativement les niveaux de l'ALT, l'histologie de l'inflammation hépatocellulaire ou fibrose. La vitamine E inhibe la cascade de la fibrogenèse, indiqués par une réduction du malondialdéhyde. Le dépôt de tissu fibreux est un facteur majeur de mortalité de l'hépatite C chronique. Ce traitement à la vitamine E est plus efficace en prévention plutôt qu'en thérapie pour réduire la fibrose. (6)

- 11 des 23 patients atteints d'hépatite C et réfractaires à la thérapie de l'interféron sont supplémentés en vitamine E à la dose de 533 alpha-TE/j (800 UI/j) pendant 12 semaines . Cette supplémentation a abaissé de 46% les niveaux de l'ALAT et de 35% ceux de l'ASAT (aspartate aminotransférase) après 12 semaines. Ces enzymes hépatiques s'élèveront rapidement dès l'arrêt de la supplémentation. La reprise de la supplémentation a conduit, au bout de 6 mois, à une baisse reproductible des ALAT de 45% et des ASAT de 37%. (7)

4. Glutathion :

- chez 105 patients atteints d'hépatite C, dont la moitié est touchée positivement par le virus VIH, les niveaux de glutathion dans le foie et plasma sont significativement réduits. Cette réduction est encore plus marquée chez les sujets atteints par le VIH.La baisse de glutathion est étroitement corrélée à l'activité réplicative du virus de l'hépatite C dans les cellules mononucléaires périphériques, au stade de la maladie hépatique, aux données histologiques et fibrologiques. Cette déplétion du glutathion serait un facteur soulignant la résistance à la thérapie de l'interféron. (8)

5. Silymarine (9) :

- le constituant actif de la silymarine est le silybum connu comme antioxydant piégeant les radicaux libres et inhibant la péroxydation lipidique. Des études suggèrent qu'elle protège contre les lésions génomiques, l'augmentation de la synthèse protéique des hépatocytes, la diminution de l'activité des promoteurs tumoraux, la stabilisation des mastocytes, chélate le fer et ralentit le métabolisme du calcium. Les autres constituants actifs dans la silymarine sont les flavonolignanes, la silydianine et la silychristine. Les flavonoides paraissent être des piégeurs de radicaux libres et stabilisateurs des membranes plasmatiques. Une étude en double aveugle avec la silymarine dans le cas d'une hépatite virale aigue suggère que la silymarine réduit les complications, accélère la récupération et raccourcit le temps à l'hôpital.

- chez 170 patients cirrhotiques, qui ont une abstinence d'alcool, la moitié d'entre eux sont traités à la silymarine à une dose de 420 mg/j versus placebo pendant une période de 2 à 6 ans. La survie est améliorée de 77% pour le groupe traité versus 67% pour le groupe placebo après 2 ans et de 82% après 6 ans de traitement.

- pour plus de 2600 patients atteints de maladies hépatiques chroniques et traités avec de fortes doses (560 mg/j) de silymarine pendant 8 semaines, les symptômes sont résolus à 63%. L'ASAT chute de 36%, l'ALAT de 34% et la GGT (gamma glutamyl transférase) de 46%. Il y a une baisse dans l'hépatomégalie palpable.

Protocole nutritionnel :

1.Sélénium, 400 à 600 mcg par jour

2. Sylimarine, 300 à 600 mg par jour

3. Vitamine C, 5000 à 10000 mg à répartir sur la journée en 5 prises au minimum

4. Vitamine E, de 533mg à 800 mg par jour

5. Glutathion réduit à 500 mg par jour

6. N-Acétylcystéine (NAC) : 1800 mg par jour

7. Multivitamines contenant acide folique et vitamine B12 pour protéger de l'anémie induite par la ribavirine qui a lieu chez 10% des patients atteints d'hépatite C et traités à la ribavirine


Références:

1 «A Preliminary Report on the Intervention Trials of Primary Liver Cancer in High-Risk Populations With Nutritional Supplementation of Selenium in China» Yu, Shu-Yu, et al, Biological Trace Element Research, 1991;29:289- 294

2 «Chemoprevention Trial of Human Hepatitis With Selenium Supplementation in China» Yu, Shu-Yu, et al, Biological Trace Element Research, 1989;20:15-22

3 «Plasma Selenium Levels and Risk of Hepatocellular Carcinoma Among Men With Chronic Hepatitis Virus Infection.» Yu M-W, et al, Am J Epidemiol, 1999;150(4):367-374

4 «The Possible Role of Zinc and Metallothionein in the Liver on the Therapeutic Effect of IFN- to Hepatitis C Patients.» Nagamine, Takeaki, et al, Biological Trace Element Research, 1997;58:65-76.

5 «Vitamin E for Chronic Hepatitis B.» Andreone, Pietro, M.D., et al, Annals of Internal Medicine, January 15, 1998;128(2):156-157

6 A Pilot Study of the Effects of d-alpha tocopherol on Hepatic Stellate Cell Activation in Chronic Hepatitis C.» Houglum, Karl, et al, Gastroenterology, 1997;113:1069-1073.

7 « Vitamin E Improves the Aminotransferase Status of Patients Suffering From Viral Hepatitis C: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study.» Von Herbay, Alexandra, et al, Free Radical Research, 1997;27:599-605.

8 «Hepatic Glutathione Deficiency in Chronic Hepatitis C: Quantitative Evaluation in Patients Who Are HIV Positive and HIV Negative and Correlations With Plasmatic and Lymphocytic Concentrations and With the Activity of the Liver Disease» Barbaro, Giuseppe, M.D., et al, The American Journal of Gastroenterology, 1996;91(12):2569-2573

9 « Milk Thistle (Silybum Marianum) for the Therapy of Liver Disease.» Flora, Kenneth, M.D., et al, The American Journal of Gastroenterology, February, 1998;93(2):139-143.
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