Glycatie, het onbekende verouderingsproces

Glycatie is het derde en minst bekende basismechanisme van veroudering, na oxidatie en de afname van de hormoonaanmaak. Ons lichaam wordt niet alleen aangetast door 'roestvorming', de oxidatie van vetten en de atrofie van onze klieren: ook de verraderlijke versuikering van onze eiwitten leidt tot een chronisch hoge bloedsuikerspiegel. Glycatie of niet-enzymatische glycosylering heeft geruisloos zijn intrede gedaan in de medische wereld, dankzij testen die het gehalte aan hemoglobineglycaat (HbA1c) meten. Het zijn routinetesten waarmee hyperglykemie kan worden aangetoond, en waarmee men het evenwicht van de bloedsuikerwaarden bij diabetici controleert. De laatste 20 jaar is in onderzoeken aangetoond dat versuikerde eiwitten, ook wel Advanced Glycation End Products (AGE's) genoemd, een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van cel- en weefselbeschadigingen bij diabetici. Ook spelen AGE's een rol bij de veroudering van vaten en bij nierinsufficiëntie. voedingssupplementen, en dan met name supplementen op basis van carnosine, kunnen dit verschijnsel tegengaan.

Het biochemische proces van glycatie

Het gaat bij glycatie om een bijzonder proces, waarbij een reducerende suiker (glucose of fructose) of aldehyde zich bindt aan de residugroep van het eiwit, meestal van lysine, en aan de functionele aminegroep N-terminus (NH2 radical). Deze reactie, die sterk afhankelijk is van de duur van de blootstelling aan suiker en de concentratie van glucose in het bloed, speelt zich zonder tussenkomt van enzymen af. Bij dit proces worden zogenaamde Schiff-basen gevormd.

Vaak vindt na deze eerste stap een moleculaire herindeling, oftewel de Amadori herschikking (Amadori rearrangement) plaats. Het gaat dan ofwel om een ruimtelijk herschikking (isomerisatie) van de Schiff-base, ofwel om een verbinding van verbinding van een geoxideerde suiker met de functionele aminegroep middels een radicaalreactie. Deze herschikking kan omgekeerd door chemische hydrolyse. Het percentage aan Amadori-producten dat wordt gevormd, is evenredig aan de suikerconcentratie.

Deze herschikking wordt gevolgd door een wat complexere reactie, namelijk de reactie van Maillard. Deze resulteert in de vorming van AGE's. Ze worden ook wel Maillard-producten genoemd, naar de ontdekker van deze stofjes. De vorming van deze bestanddelen is niet afhankelijk van de suikerconcentratie in de omgeving, maar van duur van de hyperglykemie (teveel aan suiker) en het turn-over-gehalte van eiwitten (protein turnover).

De eerste twee stappen die we beschreven, stabiliseren zich op een bepaald plateaugehalte en kunnen, afhankelijk van de bloedsuikerspiegel worden omgekeerd. De derde stap is echter een onomkeerbaar en voortschrijdend proces, dat onafhankelijk is van de bloedsuikerspiegel. Het zorgt voor het ontstaan van reactieve bestanddelen die verantwoordelijk zijn voor veroudering van de weefsels. Zo heeft Lyons aangetoond dat er een gunstige invloed wordt uitgeoefend op de voortijdige vorming van glycatieproducten in het collageen van de huid nadat men vier maanden de bloedsuikerspiegel op een goede waarde had gehouden. Voor wat betreft de eindproducten van de glycatie, was er echter geen sprake van een omkeerbaar proces. Bovendien konden deze eindproducten niet worden vernietigd of worden verwijderd uit de cel. Onze cellen zijn namelijk uitgerust met een minuscuul celorgaantje, een proteasoom, dat andere eiwitten afbreekt door ze te reduceren tot een groot aantal peptiden van 9 tot 12 onschadelijke aminozuren. Maar een proteasoom kan geen versuikerde eiwitten afbreken. Deze versuikerde eindproducten stapelen zich dan ook op in de cellen en kunnen niet worden afgevoerd. Geleidelijk aan zorgen deze stoffen ervoor dat het metabolisme in de cel verstoord raakt. De cel zal uiteindelijk afsterven. De stoffen zijn aromatische verbindingen, die bruine pigmenten en fluorescerende deeltjes bevatten. Het zijn antigenen.

Glycatie in de keuken

Hoe hoger de temperatuur, hoe hoger ook de reactiesnelheid en hoe meer Amadori-producten zich vormen. Wanneer voedingsmiddelen in een pan of oven worden verwarmd (> 100°C maar vooral > 180°C), dan doet zich een proces voor dat men 'Strecker-degradatie' noemt. Het is een katalytische vernietiging van versuikerde eiwitten die leidt tot het ontstaan van Maillard-producten. De Maillard-producten geven het eten de bruine kleur en zorgen voor de kenmerkende geur van gebakken voedsel. De bruine delen kunnen beter niet gegeten worden, want het lichaam kan deze stoffen niet meer verwijderen, zoals het zich ook niet meer kan ontdoen van de kwalijke gevolgen van tabak. Het eten van een gebakken steak staat in termen van toxiciteit bijna gelijk aan het roken van 1000 sigaretten. Het is dan ook niet verbazingwekkend dat het ontstaan van kanker in het spijsverteringssysteem mogelijk gerelateerd zijn aan het eten van gebakken vlees. Gebakken groente is minder toxische, maar dient ook zoveel mogelijk vermeden te worden.

De gevolgen van glycatie

De gevolgen van glycatie voor eiwitten zijn talrijk. Wanneer eiwitten versuikerd zijn, verliezen ze bepaalde eigenschappen. Deze verandering heeft ingrijpende gevolgen voor de stofwisseling de celfuncties. Eiwitten die in het plasma circuleren kunnen versuikerd raken. Vooral albumine, insuline en immunoglobulines worden aangetast door het glycatieproces.

De glycatie wijzigt de enzymatische werking, ofwel doordat er een versuikerd lysineresidu aanwezig is in de buurt van het enzym, ofwel omdat de vorm wijzigt als gevolg van cross-linking. De enzymen die worden aangetast, zijn met name de antioxidant superoxide dismutase (SOD) met een koper-zinkplasma en een enzym dat zorgt voor de afbraak van alcohol in de lever, alcoholdehydrogenase geheten. Glycatie grijpt in op de verbindingen van reguleringsmoleculen, zoals 2-3 difosfoglyceraat (DPG) op hemoglobine en heparine op antitrombine III (bloedstollingscascade). Door glycatie van hemoglobine tegen te gaan met een supplementinname van vitamine B6, kan men mogelijk de affiniteitsproblemen van hemoglobine voor zuurstof corrigeren. Een gezonde persoon heeft 4,2% versuikerde hemoglobine (HbA1c). Bij een diabeticus ligt dit op 7,5%.

Door de glycatie ontstaan er klontjes tussen de eiwitten: een van de eerste mechanismen is de oxidatie van zwavelhoudende SH-groepen en de vorming van disulfidebruggen. Daarnaast ontstaan er covalente verbindingen tussen Glycation End Products. Dit proces zorgt voor een overmatige permeabiliteit van de bloedvaten en voor de vertroebeling van de lens. Een derde proces is het covalente vangen van plasma-eiwitten door reactieve groepen die ontstaan door het glycatieproces. Hierdoor ontstaan er depots van albumine, immunoglubulines G (van IgG) plus complement en van de lipoproteines LDL in de bloedvaten.

Wanneer de eiwitten in de bloedvatwanden versuikeren, verliezen ze een deel van hun mechanische eigenschappen en worden ze resistent voor de enzymen die de bloedvaten normaliter vernieuwen. Dit leidt tot het onomkeerbare proces van de verdikking van de bloedvatwanden. Het vermindert de flexibiliteit van het membraan en vermindert de gevoeligheid voor proteolyse (eiwitsplitsing). Door de structuurveranderingen lekt er albumine weg via de urine (microalbuminurie). Doordat de veranderingen in het bindingsdomein van de cellen en verstoringen in de samenvoeging van moleculen, bevorderen abnormale celgroei doordat de adhesie van endotheelcellen afneemt. Doordat fibrinogeen en fibrine veranderingen ondergaan, ontstaan er depots van fibrine in de bloedvaten en wordt de vezelgroei in glad spierweefsel bevorderd. De eigenschappen van elastine worden verstoord, waardoor de elasticiteit van de grote bloedvaten afneemt en de filtratie middels de halsslagader toeneemt. Dit zorgt voor een ontoereikende vaatverwijding.

Glycatie verstoort de werking van DNA (desoxyribonucleic acid). Een dergelijk verschijnsel is verantwoordelijk voor breukjes in de chromosomen, waardoor het proces van reparatie, replicatie en transcriptie wordt aangetast; ook komt dit fenomeen voor bij de aftakeling van cellen en bij het ontstaan van aangeboren afwijkingen als gevolg van een zwangerschap met diabetes.

Glycatie is van invloed op de immunogeniciteit, die beperkt lijkt voor de Amadori-producten, maar juist groter lijkt voor versuikeringseindproducten (AGE's); met name autoantilichamen van het type IgA zijn in dit verband aangetoond bij diabetici. Bovendien is geconstateerd dat het vermogen van antilichamen van versuikerde immunoglobulines G (IgG) afneemt.

De glycatie is verantwoordelijk voor verstoringen in de herkenning van moleculaire signalen en signalen van endocytose (proces van insluiting van lichaamsvreemde stoffen door de cel). Wanneer LDL-proteïnes versuikerd zijn, verkleint dit de kans dat ze door hun normale receptoren worden opgepikt. Ook zien we een afname van de binding van versuikerde HDL-lipoproteinen en versuikerde AI-deeltjes (LpAI): de efflux van cholesterol daalt; anders gezegd: de uitstroom van cholesterol uit cellen wordt minder. Voor wat betreft de macrofagen geldt, dat de glycatie van LDL en HDL3 ervoor dat er meer cholesterolesters worden aangemaakt. Dit alles bevordert een hogere cholesterolspiegel. Versuikerde lipoproteines worden snel door receptoren opgepikt en activeren de cellen.

Algemene effecten van glycatieproducten

Macrofagen in endotheelcellen, in vezels van glad spierweefsel en in fibroblasten (bindweefselcellen) bezitten een specifieke receptor voor AGE's. Deze receptor heet RAGE (Receptor.of Advanced Glycosylation End products). Hij wijkt af van de scavenger-receptoren (die geoxideerde LDL vangen). De expressie van deze receptoren wordt geremd door insuline en verhoogd door TNF (Tumor Necrosis Factor). Wanneer AGE's zich binden met de RAGE-receptor, dan leidt dit in de cellen tot een zogenoemde 'geactiveerde staat': er worden vrije radicalen gevormd. oftewel krachtige oxidanten die tal van schadelijke effecten hebben; het leidt tot de expressie van adhesiemoleculen en stimuleert de stollingsactiviteit; het zorgt voor de afscheiding van extracellulaire boodschappers, met name van cytokines (TNF-alfa, Interleukine 1, interferon), en van groeifactoren (PDGF, IGF-1, VEGF); De overmatige afscheiding van het groeihormoon voor de vaten (Vascular endothelial growth factor) wordt overigens gezien als de oorzaak van retinopathie bij diabetici. Al deze boodschappers kunnen niet alleen de aanzet geven tot een ontstekingsreactie, maar kunnen ook zorgen voor de afbraak van vaat- en zenuwweefsel.

PRODUCTEN DIE DE VORMING VAN AGE VOORKOMEN

Het is duidelijk dat de Advanced Glycation End Products het ziekteverwekkende element vormen van het glycatieproces. Wil men ingrijpen met farmaceutische middelen of met voedingsstoffen, dan dient dit hoog in de keten te gebeuren: men dient de reactieve factoren te blokkeren die van invloed zijn op de Amadori-producten.

Aminoguanidine
Aminoguanidine is een farmaceutische stof die verwant is aan guanidine, een stof die al tientallen jaren wordt verkocht. Aminoguanidine bindt zich in een vroeg stadium aan glycatieproducten en vormt een a-reactief bestanddeel dat geen crosslinks meer kan vormen. In het netvlies voorkomt aminoguanidine de vorming van AGE's in de microvaten; het voorkomt tevens micro-aneurysma's en remt de ontwikkeling van retinopathie als gevolg van diabetes. In de nieren voorkomt de stof de vorming van AGE's in de lichaampjes van Malpighi, en vermindert het de uitscheiding van albumine bij diabetici met 90%. Op het hormonale vlak voorkomt de stof het ontstaan van diabetesgerelateerde neuropathie doordat het voorkomt dat de snelheid van de zenuwimpuls afneemt: het normaliseert de actiepotentiaal van de zenuwimpuls en de doorbloeding bij de perifere zenuwen. Ten slotte verbetert aminoguanidine eveneens de elasticiteit van de slagaderen.

Carnosine
Carnosine (of L-carnosine) kennen we al meer dan een eeuw. De preventieve eigenschappen op het gebied van verouderingsprocessen zijn recentelijk aangetoond. Carnosine is een dipeptide, ook wel bèta-alanyl-L-histidine genoemd. Dit natuurlijke molecuul vinden we in onze skeletspieren en onze hersenen. Het wordt gevormd onder invloed van het enzym carnosine synthetase, dat een brug maakt tussen de twee aminozuren alanine en histidine. De concentratie van deze stof in de weefsels zorgt voor de balans tussen de aanmaak van carnosine synthetase enerzijds, en de uitschakeling van dit enzym door carnisinase anderzijds. Carnosine is aanwezig in cellen met een lange levensduur (zoals neuronen). Er bestaat een positieve correlatie tussen het carnosinegehalte in de spieren en de levensduur, waardoor het een goede potentiële biomarker zou zijn voor veroudering. In spieren die zich actief samenstelling is het carnosinegehalte hoog; bij sommige spieraandoeningen, zoals de Ziekte van Duchenne, is het carnosinegehalte juist laag. De concentratie van de stof neemt af met het ouder worden, waardoor het innemen van een carnosinesupplement in de strijd tegen veroudering zeer zinvol is.

Het belangrijkste effect van deze stof is de glycatiebestrijdende werking. Carnosine reageert met suikers als glucose, galactose en dihydroxyaceton en vormt hiermee versuikerde carnosine. De meest reactieve van deze suikers is dihydroxyaceton. Carnosine reageert sneller met dihydroxyaceton dan met lysine, hetgeen suggereert dat deze peptide de competitie aangaat met aminozuren voor als het om glycatie gaat. Bovendien deactiveert carnosine de versuikerde eiwitten via dihydroxyaceton. Op deze wijze helpt carnosine de glycatie van eiwitten te verminderen en de vorming van AGE's tegen te gaan. Deze resultaten werden aangetoond bij hoge carnosinegehaltes, met een suikerconcentratie of aminozuurconcentratie in de omgeving die in dezelfde orde van grootte lag. Carnosine verbetert de herkenningsfunctie van de receptoren van AGE's van de macrofagen. De carnosineconcentratie die vereist is voor het remmen van de glycatie zou zich moeten richten op de suikerconcentratie. Wanneer er carnosine aanwezig is, geschiedt de vorming van lipofuscine (een fluorescerend pigment dat ontstaat met het ouder worden) niet ten koste van een eiwit maar ten koste van carnosine. Carnosine is een antioxidant dat de celmembranen beschermt en stabiliseert, net als vitamine E. Overigens zorgt een supplementinname van carnosine voor een hogere vitamine E-concentratie. Carnosine heeft niet alleen een goede preventieve, maar ook een goede therapeutische werking. Carnosine blokkeert MDA (malondialdehyde), een uiterst reactief eindproduct van de lipoperoxidatie. Door MDA te deactiveren, helpt carnosine bij de bescherming van aminozuren van spiereiwitten. De op deze wijze gevormde lipofuscine is over het algemeen inactief. Er is gebleken dat hoge gehaltes aan vrije radicalen en toxines inactief konden worden gemaakt door een supplementinname van carnosine. De glycatieproducten die ontstaan met lysine en arginine zijn mutagaan (kankerbevorderend), terwijl de glycatieproducten die ontstaan met histidine en carnosine dat niet zijn. Versuikerde carnosine is niet toxisch kan door het lichaam worden afgevoerd.

Bij dieren die staar hadden, bleek sprake te zijn van een laag carnosinegehalte. Hoe lager het carnosinegehalte, hoe ernstiger de staar. Konijnen die een cholesterolrijk dieet volgden, bleken beschermd te zijn tegen de vorming van atheromateuze plaques en staar indien zij een supplement van carnosine toegediend kregen. Ratten en honden met diabetes die een supplement van carnosine toegediend kregen, bleken minder last van staarvorming te hebben. De activiteit van carnosine bleek gelijk te zijn aan die van aminoguanidine, een stof die we hierboven al bespraken.

Carnosine speelt een rol bij de neurotransmissie. Het is een chelator van ionische metalen die de enyzmactiviteit moduleert. Het beschikt over anti-neoplastische eigenschappen, waardoor het een potentiële werkstof kan zijn die helpt bij de preventie van kanker. Het stimuleert de rijping van immunocompetente cellen en verminder ontstekingen. Het bevordert littekenvorming bij wonden en beschermt tegen stralingsschade. Bij een in vitro-onderzoek verlengde carnosine de levensduur van fibroblasten uit de huid en revitaliseerde het cellen die al in een vergevorderd aftakelingsstadium waren, en die met het ouder worden nog maar beperkte mogelijkheden hebben om zich te ontwikkelen. Deze potentiële toepassingen maken het tot een geschikte behandeling van brandwonden en operatiewonden bij ouderen. Het vermindert het ontstaan van maagzweren (met name wanneer de maagzweer gerelateerd is aan stress) doordat het de ontwikkeling van de zweer tegengaat en de littekenvorming bevordert. De behandeling met carnosine voorkomt of vermindert schade aan de cellen door het eiwit bèta-amyloïde, doordat het zelf de AGE's en bèta-amyloïden blokkeert en deactiveert. Hierdoor is de stof een goede beschermer tegen de ziekte van Alzheimer.

In een preliminaire studie zorgde de dagelijkse inname van carnosine door 20 gezonde proefpersonen gedurende 1 tot 4 maanden niet voor bijwerkingen; integendeel: de proefpersonen ontdekten dat hun gezicht er beter uitzag, dat hun spieren sterker waren geworden en dat hun algehele welzijn was toegenomen. Sommigen constateerden ook verbeteringen in het slaappatroon en het libido. Deze voordelen deden zich al op relatief korte termijn voor. Voor de preventieve werking op het gebied van de veroudering geldt, dat het supplement langere tijd ingenomen dient te worden.

Conclusie

Glycatie is doet zich op alle niveaus in ons lichaam voor en draagt bij aan veroudering. De Maillard-producten of producten die afkomstig zijn van glycatie, hebben ook een aandeel in de ontwikkeling van bepaalde aandoeningen, zoals staar. Ze zijn verantwoordelijk voor de complicaties bij diabetes, zoals microangiopathie en nieraandoeningen.

Behalve een goede beheersing van de bloedsuikerspiegel op de langere termijn en de beperkte inname van bruingebakken producten, zijn er maar enkele stoffen die ons kunnen helpen met de strijd tegen de schadelijke effecten van AGE's, namelijk aminoguanidine, de grondig onderzochte, degelijke remmer van glycatie, en carnosine, het natuurlijke, niet-toxische molecuul dat al meer dan een eeuw een grote bekendheid geniet. Voor wat betreft het effect zijn carnosine en aminoguanidine even sterk. Carnosine werkt in op de eerste fases van het glycatieproces en vormt daarbij onschadelijke producten, die gemakkelijk af te voeren zijn voor het lichaam. Carnosine is het nieuwe molecuul in de strijd tegen veroudering, en het is vooral een behandeling van ouderdomsaandoeningen, vooral bijvoorbeeld diabetici, een aandoening die het verouderingsproces nog versnelt. Bovendien blijkt carnosine ook nog eens interessant te zijn als behandeling van maagzweren en wonden.

---

Referenties

WAUTIER Jean-Luc. Les produits de glycations avancée ou produits de Maillard. La Revue du Praticien 1998, 48

BENHAMOU Pierre-Yves. Biochimie des Complications Vasculaires du Diabète. Synthèse du 14ème Congrès de l'IDF, Washington DC, juin 1991. http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/Serveur-diabèto/Complications/microangiopathie-2.html

BROWNLEE Michael. Advanced Protein Glycosylation in diabetes and Aging. Ann Rev Med. 1995, 46 : 223-234

TRIGG Tim. Carnosine - Novel strategies to prevent the formation of Advanced Glycation End Productis using Carnosine and Carnosine Stabilizers. http://www.peptech.com/ncs-carn.htm