La glicación (o glucación), un fenómeno desconocido del envejecimiento

La Glicación o glucación es el tercer y menos conocido de los mecanismos fundamentales del envejecimiento después de la oxidación y el deterioro hormonal. No sólo estamos amenazados por el óxido, la rancidez y la atrofia glandular, sino también por la insidiosa caramelización de nuestras proteínas que resultan de niveles crónicamente elevados de glucosa sanguínea. La glicación o glucación (también denominada glicosilación o glucosilación) no enzimática ha hecho su entrada discreta en el mundo médico gracias a las pruebas que evalúan el nivel de hemoglobina glicada (HbA1c), utilizadas rutinariamente como marcadores de la hiperglucemia en el marco de la vigilancia del equilibrio de la diabetes. Unos trabajos de estos 20 últimos años muestran que las proteínas glicadas, también denominadas productos finales de glicación avanzada o PGA (del inglés AGE - Advanced Glycosylation End products), desempeñan una función importante en la determinación de las lesiones celulares y tisulares de la diabetes, del envejecimiento vascular y de la insuficiencia renal. Unos suplementos nutricionales, especialmente a base de carnosina, pueden ayudar a prevenir este fenómeno.

Bioquímica de la glicación

Se trata de una clase química aparte, que resulta de la fijación de un azúcar reductor (glucosa o fructosa) o de un aldehído sobre los residuos aminados de la proteína, principalmente la lisina y la función amino N-terminal (el radical NH2). Esta reacción, muy dependiente del tiempo de exposición al azúcar y de la concentración sanguínea en glucosa, se produce sin participación enzimática y forma un producto denominado base de Schiff.

Tras esta primera etapa, a menudo tiene lugar una restructuración molecular, denominada reestructuración de Amadori. Se trata o bien de un cambio de la conformación espacial (isomerización) de la base de Schiff, o bien de la fijación de una proteína de un azúcar oxidado sobre la función amina por reacción de radicales libres. Esta reestructuración es reversible por hidrólisis química. La tasa de formación de estos productos de Amadori es proporcional a la concentración en azúcar.

Dicha reestructuración va seguida de una reacción más compleja, denominada reacción de Maillard. Ésta da lugar a la formación de los PGA (del inglés AGE), más conocidos por el término de productos de Maillard, en memoria del descubridor de estos compuestos. La tasa de formación de estos compuestos es independiente de la concentración de azúcar del entorno, pero depende de la duración de la hiperglicemia (del exceso de azúcar) y de la tasa de rotación proteínica.

Si bien las dos primeras fases se estabilizan en una meseta y pueden invertirse según el nivel de glucemia, la tercera es irreversible y progresa sea cual sea el nivel de glucemia. Genera compuestos reactivos responsables del envejecimiento tisular. Así pues, Lyons ha mostrado los efectos beneficiosos de un mejor control glucémico sobre los productos de glicación precoces del colágeno cutáneo a los cuatro meses, pero la ausencia de reversibilidad sobre los productos finales de glicación avanzada. Además, los productos así formados no pueden ser ya destruidos, ni liberados de la célula. En efecto, nuestras células están dotadas de un pequeño órgano denominado proteasoma, que destruye las proteínas cortándolas en muchos péptidos de 9 a 12 aminoácidos inofensivos. Pero el proteasoma no puede destruir las proteínas glicadas. Estos productos entonces de acumulan en la célula sin que ésta pueda desembarazarse de ellos. Poco a poco, estas sustancias provocan una disfunción del metabolismo de la célula y acaban por provocar su muerte. Estos productos son compuestos aromáticos, coloreados con pigmentación morena, fluorescentes y antigénicos.

La glicación, un fenómeno culinario

La rapidez de reacción es tanto más elevada cuanto más aumentan la temperatura y la cantidad de productos de Amadori formados. Cuando se calientan los alimentos a alta temperatura (> 100°C pero sobre todo > 180°C), de la cocción al horno o en la sartén, se habla de degradación de Strecker. Es una destrucción autocatalítica de las proteínas glicadas que llega a los productos de Maillard que dan un aspecto tostado y aromático al alimento. Las partes tostadas no deberían consumirse, ya que éstas contaminan el organismo, que no puede desembarazarse de éstas al igual que no puede eliminar los daños del tabaco. El consumo de un filete de carne muy tostada a la parrilla equivale, en cuanto a su toxicidad, prácticamente a la del consumo de 1.000 cigarrillos. Por tanto no es de extrañar que la frecuencia de cánceres digestivos está correlacionada con la del consumo de carne a la parrilla. Las verduras a la parrilla son menos tóxicas pero no obstante deben evitarse.

Las consecuencias de la glicacion

Las consecuencias de la glicación de las proteínas son múltiples. Glicadas, las proteínas pierden algunas de sus propiedades. Esta modificación tiene consecuencias importantes en el metabolismo y las funciones celulares. Las proteínas plasmáticas circulantes pueden estar glicadas. La glicación afecta sobre todo a la albúmina, la insulina y las inmunoglobulinas.

La glicación altera las actividades enzimáticas, ya sea por la presencia de un residuo de lisina glicada en la vecindad del sitio activo de la enzima, o por la modificación conformacional asociada a la reticulación. Las enzimas afectadas principalmente son la enzima antioxidante, superóxido dismutasa (SOD) plasmática con cobre-zinc y una enzima de desintoxicación del alcohol, la alcohol deshidrogenasa hepática. La glicación altera el enlace de moléculas de regulación, como el 2,3 difosfoglicerato (DPG, del inglés diphosphoglycerate) sobre la hemoglobina y la heparina sobre la antitrombina III (cascada de la coagulación). La administración de suplementos de vitamina B6 parece corregir los trastornos de afinidad de la hemoglobina para el oxígeno al combatir la glicación de la hemoglobina. La hemoglobina glicada (HbA1c) representa el 4,2 % de la hemoglobina total en la persona sana y el 7,5 % en la persona diabética.

La glicación forma agregados entre las proteínas: un primer mecanismo es la exposición y la oxidación de los grupos azufrados SH en puentes disulfuro. El otro es la formación de enlaces covalentes entre los productos finales de glicación avanzada. Esto participa en el exceso de permeabilidad vascular y en la opacificación del cristalino. Una tercera vía es la captación covalente de proteínas plasmáticas en los grupos reactivos generados por la glicación, que favorece los depósitos de albúmina, de inmunoglobulinas G (de IgG) y de complemento y de las lipoproteínas de baja densidad (LDL - del inglés low-density lipoproteins) en las paredes arteriales.

La glicación de las proteínas de las paredes vasculares les hace perder una parte de sus propiedades mecánicas y les hace resistentes a las enzimas necesarias para la remodelación de las paredes. La glicación contribuye de esta manera a la irreversibilidad del engrosamiento de la pared arterial. Ésta disminuye la fluidez de la membrana y reduce la susceptibilidad a la proteólisis. Las modificaciones estructurales son la causa de fugas de albúmina en la orina (microalbuminuria). Las modificaciones de los ámbitos de enlace con las células y las perturbaciones del ensamblado entre las moléculas, al reducir la adhesión de las células endoteliales, favorecen una proliferación celular anormal. Las alteraciones del fibrinógeno y de la fibrina favorecen los depósitos vasculares de fibrina y la proliferación de las fibras musculares lisas. Las perturbaciones de las propiedades de la elastina, disminuyen la elasticidad de los grandes vasos, elevan la filtración por el medio de la carótida y provocan un defecto de vasodilatación.

La glicación perturba la función de los ácidos nucleicos (ADN). Dicho fenómeno está incriminado en las roturas cromosómicas, un ataque al proceso de reparación, replicación y transcripción, en la senescencia celular y la génesis de las malformaciones congénitas de los embarazos diabéticos.

La glicación modifica la inmunogenicidad que, si está reducida por los productos de Amadori, parece al contrario aumentada por los productos finales de glicación avanzada, contra los cuales se han evidenciado unos anticuerpos, especialmente los denominados IgA, en la persona diabética. Además, se observa una reducción del poder de los anticuerpos de las inmunoglobulinas G (IgG) glicadas.

La glicación es responsable de los defectos de reconocimiento de las señales moleculares y de la endocitosis (internalización de cuerpos extraños por las células). La glicación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) reduce su captación por sus receptores normales. También se observa una reducción del enlace de las lipoproteínas de alta densidad (del inglés HDL - high-density lipoproteins) glicadas y de las lipopartículas AI (LpAI) glicadas: de esto se deriva una disminución del flujo de salida del colesterol; en otras palabras, el retorno del colesterol se hace menos bien. En los macrófagos, la glicación de las lipoproteínas de baja densidad o LDL y de las lipoproteínas de alta densidad HDL3 es responsable de un aumento en la síntesis de los ésteres de colesterol. Todo esto favorece la hipercolesterolemia. Las lipoproteínas glicadas son captadas rápidamente por receptores y son activadores celulares.

Efectos generales de los productos de glicación

En los macrófagos, las células endoteliales, las fibras musculares lisas y los fibroblastos (células fibrosas), hay un receptor específico de los productos finales de glicación avanzada (PGA o AGE en inglés), denominado RPGA (del inglés RAGE - Receptor of Advanced Glycosylation End products). Es diferente de los receptores scavenger (que capturan las lipoproteínas de baja densidad o LDL oxidadas). Su expresión está inhibida por la insulina y aumentada por el Factor de necrosis tumoral o TNF (del inglés Tumor Necrosis Factor). El enlace de los PGA con el receptor RPGA de las células conduce a estados celulares denominados “activados”: dicho enlace provoca la formación de radicales libres, potentes oxidantes responsables de muchos efectos perniciosos; éste estimula la expresión de moléculas de adhesión y pone en marcha una actividad procoagulante; éste enlace provoca la secreción de mensajeros extracelulares, especialmente citocinas (TNF alfa (factor de necrosis tumoral), interleucina o interleuquina 1, interferón) y factores de crecimiento (PDGF, IGF-1, VEGF); La secreción exagerada del factor de crecimiento vascular, el VEGF (del inglés Vascular Endothelium Growth Factor) está además considerada como responsable de la retinopatía diabética. Todos estos mensajeros pueden ser el punto de partida no sólo de una reacción inflamatoria sino también de un deterioro vascular y neuronal.

PRODUCTOS QUE PREVIENEN LA FORMACIÓN DE PRODUCTOS DE GLICACIÓN AVANZADA (PGA, en inglés AGEs)

Parece claro que la patogenicidad de la glicación proteínica afecta a los productos finales de la glicación. Por tanto, las intervenciones farmacológicas y nutricionales deben situarse anticipadamente y bloquear los sitios reactivos en los productos de Amadori

La aminoguanidina
La aminoguanidina es una sustancia farmacéutica derivada de la guanidina comercializada desde hace diez años. Ésta se enlaza con los productos precoces de glicación formando un compuesto arreactivo, no apto para la reticulación. La aminoguanidina, en la retina, previene la formación de los PGA (en inglés AGEs) en los microvasos, la formación de los microaneurismas e inhibe el desarrollo de la retinopatía diabética. En el riñón, la aminoguanidina previene la formación de PGA (AGE en inglés) en los glomérulos y disminuye la excreción de la albúmina en el diabético en un 90 % . En las neuronas, ésta previene la aparición de la neuropatía diabética al prevenir la reducción de la velocidad de conducción del impulso nervioso, al normalizar la amplitud del potencial de acción de este impulso y al normalizar el flujo sanguíneo que llega a los nervios periféricos. Finalmente, la aminoguanidina mejora la elasticidad de las arterias.

La carnosina
La carnosina (o L-carnosina) es conocida desde hace más de un siglo. Sus propiedades de prevención del envejecimiento han sido demostradas recientemente. La Carnosina es el dipéptido beta-alanil-L-histidina (combinación de dos aminoácidos). Es una molécula natural que se encuentra en el músculo esquelético y en el cerebro. Ésta se forma bajo la acción de la carnosina sintetasa que realiza un puente entre los dos aminoácidos alanina e histidina. Su concentración en los tejidos resulta del equilibrio entre su síntesis por la carnosina sintetasa y su inactivación por la carnisinasa. En las células de larga duración de vida hay niveles elevados de carnosina (como las neuronas). La concentración de carnosina muscular está correlacionada positivamente con la longevidad, lo que en realidad es un biomarcador potencial del envejecimiento. La carnosina es elevada en los músculos que se contraen activamente y baja en algunos casos de enfermedades musculares como la Enfermedad de Duchenne. Su concentración muscular disminuye con la edad, lo que está muy a favor de la administración de suplementos de carnosina durante el envejecimiento.

Su efecto más importante es la antiglicación. La carnosina reacciona con los azúcares como la glucosa, la galactosa y la dihidroxiacetona para formar carnosina glicada. De estos tres azúcares, el más reactivo es la dihidroxiacetona. La carnosina reacciona con la dihidroxiacetona más rápidamente que con la lisina, lo que sugiere que este dipéptido entra en competencia con otras fuentes de aminoácidos para la glicación. Además, la carnosina inactiva las proteínas glicadas por la dihidroxiacetona. Así pues, la carnosina permite reducir la glicación de las proteínas y la formación de los productos de la glicación avanzada - PGA (o AGEs en inglés). Estos resultados se han mostrado con niveles elevados de carnosina, del mismo orden de magnitud que la concentración de azúcar o de aminoácidos en el entorno. La carnosina mejora el reconocimiento de los PGA (o AGEs en inglés) por su receptor macrófago. La concentración de carnosina necesaria para inhibir la glicación debería estar en función del nivel de azúcar. En presencia de la carnosina, la formación de lipofuscina (un pigmento fluorescente liperoxidado asociado a la edad) no se hace a expensas de una proteína sino sacrificando la carnosina. La carnosina es un antioxidante que protege y estabiliza la membrana celular, al igual que la vitamina E. Además, la ingesta de suplementos de carnosina aumenta el nivel de vitamina E. La carnosina es posiblemente eficaz no sólo como prevención, sino como terapia. El malondihaldehído (MDA), un producto final de la liperoxidación, altamente reactivo, está bloqueado por la carnosina. Al desactivar el MDA, ésta se sacrifica para proteger los aminoácidos de las proteínas musculares. La lipofuscina formada de esta manera es generalmente inactiva. Niveles elevados de radicales libres y de tóxicos han podido ser inactivados por la ingesta de suplementos de carnosina. Los productos de glicación obtenidos con la lisina y la arginina son mutagénicos (promotores de cáncer), mientras que los obtenidos con la histidina y la carnosina no lo son. La carnosina glicada está exenta de toxicidad para el organismo, que es capaz de eliminarla.

En casos de cataratas en animales, la concentración de carnosina en el cristalino era reducida. La disminución de la concentración de carnosina estaba correlacionada con la gravedad de la catarata. Unos conejos que seguían un régimen rico en colesterol, estaban protegidos de la formación de placas de ateroma y de cataratas si se les administraba un suplemento de carnosina. La ingesta de este suplemento por ratas diabéticas y por perros ha reducido la formación de cataratas. La actividad de la carnosina se ha mostrado equivalente a la de la aminoguanidina, vista anteriormente.

La carnosina desempeña una función en la neurotransmisión. Es un quelador de metales iónico, que modula la actividad enzimática. Tiene propiedades antineoplásicas, lo que le convierte en un agente potencialmente beneficioso para la prevención del cáncer. Estimula la maduración de las células inmunocompetentes y reduce la inflamación. Favorece la cicatrización de las heridas y protege contra los daños de las radiaciones. En un estudio in vitro, la carnosina prolonga la duración de la vida de los fibroblastos de la piel y revitaliza las células avanzadas en senescencia que tienen una capacidad de proliferación más limitada con la edad. Sus aplicaciones potenciales son el tratamiento de las quemaduras y de las heridas secundarias a una operación quirúrgica, especialmente en la persona mayor. Reduce la ulceración gástrica (en particular cuando la úlcera está asociada al estrés) previniendo la formación de la úlcera a la vez que ayudándola a la cicatrización. El tratamiento con carnosina previene o reduce los daños celulares provocados por la proteína beta amiloide, bloqueando e inactivando a la vez los PGA (AGEs en inglés) y la proteína beta amiloide misma, lo que le convierte en protector de la enfermedad de Alzheimer.

En un estudio preliminar, la ingesta diaria de carnosina por 20 voluntarios durante un periodo entre 1 y 4 meses no ha tenido efectos secundarios; al contrario, la mitad de los sujetos ha notado una mejora de la apariencia facial, de la resistencia muscular o del bienestar general, es decir, para algunos, del sueño y de la libido. Estos beneficios han aparecido en un plazo de tiempo corto, mientras que los efectos esperados de prevención del envejecimiento no lo serán más que mediante un consumo de suplementos a largo plazo.

Conclusión

La glicación es un fenómeno ubicuo que participa en el envejecimiento. Los productos de Maillard o procedentes de la glicación también participan en el desarrollo de varias enfermedades como las cataratas. Éstos son responsables de las complicaciones de la diabetes, principalmente de las microangiopatías y la nefropatía.

Actualmente, salvo que se controle correctamente el equilibrio glucémico a largo plazo y se reduzca al máximo el consumo de productos tostados, las únicas sustancias que nos permiten luchar eficazmente contra los efectos perniciosos de los PGA (AGEs en inglés) son la aminoguanidina, un inhibidor químico de la glicación muy documentado, y la carnosina, una molécula natural atóxica conocida desde hace más de un siglo. En sus efectos, la carnosina es tan potente como la aminoguanidina. La carnosina interviene en las primeras etapas del proceso de glicación para formar productos inofensivos que se eliminan rápidamente. Ésta representa una nueva molécula en la lucha contra el envejecimiento, y en particular, un tratamiento de las enfermedades degenerativas, especialmente para los grupos de pacientes como los diabéticos que presentan una aceleración de los procesos degenerativos. Además ésta parece interesante como ayuda para el tratamiento de úlceras y heridas.

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Referencias

WAUTIER Jean-Luc. Les produits de glycations avancée ou produits de Maillard. La Revue du Praticien 1998, 48

BENHAMOU Pierre-Yves. Biochimie des Complications Vasculaires du Diabète. Synthèse du 14ème Congrès de l'IDF, Washington DC, juin 1991. http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/Serveur-diabèto/Complications/microangiopathie-2.html

BROWNLEE Michael. Advanced Protein Glycosylation in diabetes and Aging. Ann Rev Med. 1995, 46 : 223-234

TRIGG Tim. Carnosine - Novel strategies to prevent the formation of Advanced Glycation End Productis using Carnosine and Carnosine Stabilizers. http://www.peptech.com/ncs-carn.htm