Des nutriments imitent les effets de la restriction calorique sur la longévité...

Des travaux scientifiques ont montré que la restriction calorique peut permettre d'augmenter l'espérance de vie. Des recherches ont ensuite été réalisées pour essayer de trouver une alternative à la restriction calorique. Elles ont permis d'observer que des nutriments dont notamment, le resvératrol, le ptérostilbène, la quercétine et les poliphénols, imitent les effets de la restriction calorique et peuvent donc avoir une incidence bénéfique sur l'espérance de vie.

La restriction calorique augmente l'espérance de vie

La voie la plus scientifiquement validée d'augmenter l'espérance de vie d'un organisme monocellulaire ou d'un mammifère est la restriction calorique. Les chercheurs savent depuis plusieurs dizaines d'années que réduire la consommation de calories jusqu'à 40 % ralentit de façon très importante le processus de vieillissement et augmente la durée de vie d'animaux de laboratoire, de la sauterelle aux mammifères. Ainsi, chez des rats, une diminution de 30 % des apports caloriques entraîne une augmentation de 30 % de la longévité. On sait également que la restriction calorique protège les animaux du cancer et d'autres maladies liées au vieillissement.

Il a fallu plus de soixante-dix ans pour que les chercheurs commencent à élucider les mystères de la restriction calorique. Ce régime hypocalorique strict, qui augmente de façon importante l'espérance de vie, a été décrit pour la première fois en 1935 chez des rats¹. Mais on commence seulement maintenant à comprendre les mécanismes mis en jeu. Ils reposent sur des altérations bénéfiques de l'expression de gènes, une des réponses d'adaptation de l'organisme à la réduction de la consommation de calories.

Ce retard du vieillissement repousse le déclenchement des maladies dégénératives, tout en améliorant les biomarqueurs du vieillissement, allant du rythme métabolique à la sensibilité à l'insuline en passant par la santé cardiaque et la fonction cognitive².

À l'inverse, la surconsommation de calories peut également avoir de très importantes conséquences. Manger plus que l'organisme en a besoin peut charger le sang en triglycérides, en sucre, en homocystéine et en substances chimiques pro-inflammatoires. Cela peut avoir pour résultats l'accélération des processus de vieillissement et de la détérioration de multiples biomarqueurs de la santé.

Une étape clé dans la recherche de la longévité

En 1989, des chercheurs travaillant sur l'antivieillissement ont lancé une étude très importante sur la restriction calorique sur des singes rhésus. Le choix de ces animaux a été fait parce qu'ils montrent des caractéristiques biologiques et de vieillissement extrêmement proches de celles des humains. Les singes ont été répartis en deux groupes. Une moitié d'entre eux a pu se nourrir normalement, sans contrainte. L'autre moitié a été soumise à une alimentation 30 % plus faible en calories que celle qu'elle aurait normalement consommée. Au bout de vingt ans, 30 % des sujets témoins étaient morts de causes liées au vieillissement, contre seulement 13 % dans le groupe soumis à la restriction calorique. En d'autres termes, la restriction calorique a divisé par trois le risque de maladies dégénératives. Par ailleurs, au cours des vingt années de l'étude, tous les biomarqueurs de santé mesurés étaient meilleurs dans le groupe soumis à la restriction calorique. On a noté une diminution des indicateurs de risques cardio-vasculaires, comme la pression artérielle et le taux de triglycérides, une amélioration de la glycémie et une incidence réduite des cancers. Celle des maladies cardio-vasculaires a été de moitié moins importante. Aucun primate de ce groupe n'a montré de symptômes de perturbation du contrôle de la glycémie ni de diabète alors que 40 % des singes qui avaient mangé autant qu'ils le voulaient étaient pré-diabétiques ou diabétiques. Les animaux soumis à la restriction calorique ont perdu du poids en graisse, mais sans subir la perte de masse musculaire observée dans l'autre groupe. La restriction calorique a également inhibé la réduction du volume cérébral, plus particulièrement dans les zones gouvernant les fonctions motrices et cognitives³. Les primates soumis à une restriction calorique étaient donc plus alertes et en meilleure santé que leurs congénères qui se sont nourris normalement.

L'expression des gènes de la longévité activée par la restriction calorique

On a montré qu'il est possible de modifier les messages que les gènes transmettent à l'organisme. C'est le processus d'expression des gènes. Il se produit lorsqu'un stimulus provenant de l'intérieur ou de l'extérieur du corps active ou inhibe certains gènes. Activer des gènes protecteurs ou inhiber des gènes nocifs (la modulation de l'expression des gènes) est un des champs de la recherche médicale les plus passionnants.

Des chercheurs ont identifié une famille de gènes, appelés sirtuines, présents dans les tissus de presque toutes les formes de vie, des organismes unicellulaires aux plantes et aux mammifères. Des données de plus en plus nombreuses suggèrent que les sirtuines régulent le métabolisme énergétique, la signalisation endocrinienne et certaines réponses au stress. Les sirtuines sont également activés par un large éventail de signaux, en réponse à des stress, tels des périodes de famine ou de restriction calorique, suggérant qu'ils jouent un vaste rôle dans la physiologie des mammifères.

Les sirtuines (protéines silencieuses de régulation de l'information) sont connus pour agir comme des gènes gardiens qui protègent les cellules et augmentent leur survie. Les sirtuines forment une classe d'enzymes, les déacétylases, qui ralentiraient le vieillissement en agissant sur de nombreux mécanismes cellulaires tels que la réparation de l'ADN, la résistance au stress oxydatif ou la mort cellulaire.

L'action des sirtuines débute lorsque des signaux extérieurs indiquent une détérioration des conditions environnementales. Les gènes de longévité s'éveillent alors pour induire des modifications défensives au niveau cellulaire, comme celles qui consistent à ralentir le métabolisme et à augmenter la respiration cellulaire pour aider l'organisme à s'adapter à un programme de survie plus favorable.

Il a été démontré que le sirtuine de l'homme, le SIRT1, par exemple, étouffe le système de l'enzyme P53, normalement impliquée dans l'inhibition de la croissance des tumeurs et favorisant la mort cellulaire (l'apoptose). En étouffant l'activité de la P5³, SIRT1 prévient le cycle d'apoptose et de vieillissement prématuré normalement déclenché lorsque l'ADN cellulaire est endommagé ou stressé, donnant ainsi aux cellules suffisamment de temps pour réparer toutes les lésions et prévenir les morts cellulaires inutiles. On a également montré qu'un second sirtuine, le SIRT2, trouvé dans la levure, devient activé lorsqu'il est soumis à un stress. Il augmente la stabilité de l'ADN et accélère la réparation cellulaire, tout en accroissant la durée de vie globale des cellules^{4, 5}.

De façon plus générale, l'activation des sirtuines augmenterait la sensibilité à l'insuline, la lipolyse, diminuerait l'inflammation et jouerait un rôle préventif dans les maladies neurodégénératives et la carcinogenèse. Une étude a montré que des souris transgéniques sur-exprimant le sirtuine SIRT1 présentaient le même phénotype que des souris soumises à une restriction calorique.

Les effets bénéfiques de la restriction calorique chez l'homme

Pour des raisons éthiques et pratiques, la restriction calorique n'a pas encore été beaucoup étudiée chez l'homme. Cependant, des observations éparses suggèrent qu'elle peut avoir des effets bénéfiques chez l'homme. Ainsi, par exemple, les habitants de l'île japonaise d'Okinawa, qui pratiquent un régime particulièrement pauvre en calories, ont une durée de vie exceptionnelle⁶.

Quelques données indiquent que la restriction calorique ralentit le vieillissement et réduit le risque de maladie mortelle chez l'homme. Des individus s'étant imposé une réduction de 20 % dans leur consommation de calories pendant deux à six ans ont perdu de la masse grasse et ont vu leurs marqueurs de vieillissement, incluant la pression sanguine, les niveaux de cholestérol et le contrôle du glucose sanguin, s'améliorer⁷.

Même de brèves périodes de restriction calorique peuvent améliorer temporairement la température corporelle et la sensibilité à l'insuline qui sont en fait des marqueurs de la longévité⁸. Dans des études cliniques, de brefs intervalles de restriction calorique ont réduit l'inflammation que l'on retrouve comme facteur sous-jacent au développement de nombreuses maladies dégénératives. Des performances plus juvéniles du muscle cardiaque ont également été observées, la restriction calorique semblant accroître le nombre des mitochondries vitales pour la production d'énergie dans le cœur et le muscle squelettique, réduisant les lésions oxydatives que le vieillissement accélère^{9, 10}.

La recherche d'une alternative à la restriction calorique

Il semble difficile d'imaginer des êtres humains se soumettant à un régime hypocalorique draconien durant toute leur existence afin d'augmenter leur espérance de vie. En revanche, la compréhension des mécanismes en jeu a permis d'isoler des substances naturelles ou synthétiques reproduisant les effets bénéfiques de la restriction calorique. Ainsi, intriguée par les effets bénéfiques de la restriction calorique, une équipe de Harvard a commencé à rechercher d'autres moyens de moduler l'activité des sirtuines sans recourir à une diminution de la consommation alimentaire. Après un processus initial de recherche, les scientifiques ont constaté que plusieurs métabolites extraits de plantes agissaient comme des composants activateurs de sirtuines. Les plantes produisent tout un éventail de polyphénols, incluant le resvératrol, les flavones, les stilbènes, les isoflavones, les catéchines ou les tannins, en réponse à des stress environnementaux tels qu'un appauvrissement des sols en nutriments, les radiations ultraviolettes ou des agents pathogènes.

Le resvératrol agit sur les sirtuines

Parmi un grand nombre d'extraits de plantes testés, on a découvert que le resvératrol semblait être l'activateur de sirtuines le plus puissant. Pour tester la capacité du resvératrol à activer des sirtuines chez des créatures vivantes, l'équipe de chercheurs a sélectionné une levure, un organisme monocellulaire étroitement apparenté aux animaux et aux humains. Ensuite, elle a émis l'hypothèse que si le resvératrol était capable de modifier le gène cible nouvellement identifié pour déclencher la production de sirtuines, cela refléterait son rôle chez l'animal et le lierait formellement à l'extension de la durée de vie, au moins chez la levure. L'équipe a constaté que, même à petite dose, le resvératrol aidait les cellules de levure à vivre de 60 à 80 % plus longtemps. De la levure traitée avec du resvératrol vivait environ 38 générations contre seulement 19 pour la levure non traitée¹¹.

Des expériences complémentaires sur des cellules humaines ont montré que le resvératrol activait une voie similaire requérant le SIRT1 qui permettait à 30 % de cellules humaines de survivre à des irradiations gamma, contre 10 % pour les cellules non traitées.

La combinaison de resvératrol et de SIRT1 stimule un grand nombre de processus modifiés par le stress et augmentant la durée de vie, incluant l'apoptose, les mécanismes de défense immunitaire, la protection neuronale et l'optimisation métabolique dans le foie, les muscles et les adipocytes. Le resvératrol a d'autres effets qui incluent la stimulation de la production d'ATP dans les mitochondries de souris et la modulation du facteur 1 de croissance de l'insuline (IGF-1) qui améliore la sensibilité à l'insuline, atténue l'obésité et minimise le développement de la stéatose chez des souris alimentées avec une nourriture riche en graisses.

Dans une étude, des chercheurs ont observé que, chez des souris, la prise de resvératrol augmentait de façon significative leur capacité aérobie démontrée par l'augmentation de leur durée de course et de la consommation d'oxygène dans les fibres musculaires. Leur fonction mitochondriale était également améliorée. Un affaiblissement du fonctionnement des mitochondries et de la capacité aérobie est associé à une réduction de la longévité. L'étude a également mis en lumière que le resvératrol protégeait les animaux de l'obésité et de l'insulino-résistance induites par l'alimentation¹².

Des nutriments aident à contrôler le facteur nucléaire - kappa B

Le NF-kB est un gène régulateur particulièrement important qui gouverne la réponse aux cytokines pro-inflammatoires, les radicaux libres, les niveaux du cholestérol, la fonction immunitaire et la prévention du cancer. La restriction calorique limite étroitement l'expression du NF-kB. Il en est de même de certains nutriments qui imitent l'action de la restriction calorique. Ils agissent pour stabiliser la régulation du NF-kB et aident à lutter contre les maladies dégénératives associées à son activation pernicieuse.

Le resvératrol active des sirtuines qui inhibent le NF-kB, diminuant l'inflammation (comme celle provoquée par la fumée de cigarette¹³) dans tout l'organisme. Il empêche également les mastocytes de libérer l'histamine qui déclenche les réactions allergiques et asthmatiques.

Le resvératrol réduit également la production de molécules d'adhérence qui attirent les molécules inflammatoires vers les parois vasculaires, l'un des principaux mécanismes de développement de l'athérosclérose¹⁴. Les polyphénols d'écorce de pin inhibent l'action du NF-kB, limitant, eux aussi, la production de molécules d'adhérence. Ils améliorent en outre la fonction endothéliale, réduisant ainsi le risque de maladie cardio-vasculaire.

Le ptérostilbène limite l'activité du NF-kB par de multiples mécanismes complémentaires¹⁵. In vitro, il étouffe l'activité de tumeurs invasives et renforce la destruction thérapeutique des cellules cancéreuses.

La capacité de la quercétine à protéger de pathologies inflammatoires chroniques telles que l'asthme, l'inflammation chronique des intestins ou l'arthrite est en partie due à son action inhibitrice du NF-kB¹⁶.

Des nutriments étouffent les cytokines inflammatoires

La restriction calorique inhibe l'expression de gènes produisant des cytokines inflammatoires telles les interleukines, le facteur de nécrose tumorale (TNF) ou la cyclo-oxygénase-2 (COX-2), fortement impliquées dans l'apparition de cancers, d'athérosclérose ou d'inflammation chronique.

Le resvératrol et le ptérostilbène bloquent la libération d'un grand nombre d'enzymes et de cytokines inflammatoires, que l'on trouve dans tout l'organisme, mais plus spécifiquement dans les tissus et organes stressés par des facteurs environnementaux, une infection ou un traumatisme. Le ptérostilbène étouffe avec force l'expression des COX-2 inflammatoires, aidant ainsi à diminuer le risque de cancer et de toute une série de maladies inflammatoires.

La quercétine inhibe l'activité des enzymes productrices d'inflammation COX et LOX (lipo-oxygénase), provoquant par la suite une diminution des médiateurs de l'inflammation tels les prostaglandines et les leucotriènes.

In vitro, les polyphénols d'écorce de pin inhibent l'expression des cytokines pro-inflammatoires IL-1. Ex-vivo, ils bloquent l'activité des COX 1 et 2.

La prévention du cancer les cytokines inflammatoires

La restriction calorique régule à la hausse des gènes qui étouffent le cancer et à la baisse des gènes qui permettent au cancer de se former et de se répandre. Elle freine la reproduction et la prolifération des cellules cancéreuses, tout en inhibant la croissance des vaisseaux sanguins dont les cellules cancéreuses ont besoin pour se développer et métastaser.

Le resvératrol et le ptérostilbène ont des effets similaires. Ils combattent le cancer à tous les stades de son développement, activant l'apoptose (la mort cellulaire programmée) dans toute une variété de types de cancers, tout en préservant les cellules saines. Le resvératrol limite également la prolifération du cancer en modulant l'expression de protéines impliquées dans le cycle de reproduction des cellules anormales.

La capacité de la quercétine à étouffer la prolifération cellulaire, à promouvoir la mort cellulaire, à minimiser les lésions de l'ADN lui confère des propriétés intéressantes dans la prévention du cancer. Elle active des protéines « exécutrices » tout en inhibant des protéines de survie dans des cellules cancéreuses humaines, bloquant ainsi leur reproduction. On a également montré que la quercétine et le resvératrol inhibent l'expression du facteur vasculaire de croissance endothéliale (VEGF), une action qui pourrait aider à bloquer l'approvisionnement sanguin des tumeurs.

Ils renforcent le contrôle de la glycémie

La restriction calorique renforce le contrôle de la glycémie. Elle active des gènes régulateurs, appelés récepteurs activés par le peroxisome proliférateur (PPARs), une classe de protéines responsable du bon métabolisme des graisses et des hydrates de carbone. Ils jouent un rôle clé dans l'optimisation de la santé des mitochondries et retardent l'apparition du syndrome métabolique et du diabète.

Le resvératrol et le ptérostilbène régulent à la hausse la production et l'activité du PPAR, lançant tout un ensemble de processus cellulaires qui soutiennent un profil métabolique sain. On a montré qu'en activant le PPAR le resvératrol empêche les adipocytes d'absorber le sucre et de le convertir en graisse, réduit l'inflammation et l'insulino-résistance dans les adipocytes et stimule le fonctionnement des mitochondries. Le resvératrol a par ailleurs une influence positive sur le métabolisme du sucre sanguin au niveau cellulaire, réduisant la production de glucose dans les cellules hépatiques d'une façon imitant une restriction calorique prolongée.

On a montré que la quercétine stimule la prolifération des cellules du pancréas, aidant ainsi à moduler les niveaux de sucre sanguin sur des modèles d'animaux diabétiques et non diabétiques.

Les polyphénols d'écorce de pin aident à abaisser le niveau du glucose sanguin et inhibent l'absorption des hydrates de carbone. Ils favorisent la baisse de la pression systolique, l'amélioration du profil lipidique et la normalisation de l'activité plaquettaire.

Une action neuroprotectrice

Le resvératrol et le ptérostilbène ont tout deux des effets bénéfiques sur la mémoire et les facultés d'apprentissage. En ce qui concerne la protection du cerveau et du système nerveux contre les troubles associés au vieillissement ou à des facteurs génétiques, le resvératrol s'est montré très prometteur. Dans des études expérimentales, les effets antioxydants du resvératrol exerçaient une protection contre les lésions des cellules nerveuses par le peptide bêta amyloïde qui s'accumule chez les personnes souffrant de maladie d'Alzheimer¹⁷. Une équipe de chercheurs du Kentucky a également montré un effet protecteur de la quercétine contre les effets destructeurs de la protéine bêta-amyloïde, exercé apparemment par une réduction des lésions radicalaires qu'elle provoque¹⁸. Une étude in vitro réalisée à l'université de Loma Linda, en Californie, a montré que les polyphénols extraits d'écorce de pin pourraient réduire les pertes neuronales.

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