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01-02-2006

La grippe aviaire : beaucoup trop de questions en suspens

La grippe aviaire arrive maintenant aux portes de l'Europe. Aucune transmission entre humains du virus H5N1 n'a encore été mise en évidence. Pourtant, pour de nombreux scientifiques, l'apparition prochaine d'un virus pandémique, capable de se transmettre aisément d'homme à homme, ne fait plus aucun doute. Les seules questions qu'ils se posent à ce sujet sont : quand apparaîtra-t-il et combien de morts fera-t-il ? Restent également à savoir si un vaccin efficace pourra être développé assez rapidement en quantités suffisantes et si les antiviraux actuellement sur le marché pourront aider à traiter l'infection.


La grippe aviaire est une infection provoquée par des virus grippaux de type A et B, en particulier, les sous-types H5, H7 et H9. Cette infection peut toucher pratiquement toutes les espèces d'oiseaux, sauvages ou domestiques. Le virus de la grippe aviaire H5N1 a été observé pour la première fois en 1997 lors d'une épidémie à Hongkong où il avait causé la mort de six personnes. Il est réapparu fin 2003, provoquant d'abord des épizooties chez des volailles dans plusieurs pays d'Asie, suivies des premiers cas humains. La grippe aviaire semble toucher essentiellement des individus jeunes et surtout entraîne une mortalité particulièrement élevée qui approche les 60 %.

Aujourd'hui, le virus pandémique n'existe pas encore

 
Comme tous les virus de type A, le sous-type H5N1 a une grande capacité à muter au cours du temps, ainsi qu'à échanger ses gènes avec des virus grippaux appartenant à d'autres types infectants d'autres espèces.
Un sous-type de virus peut cesser de circuler pendant plusieurs années dans la population humaine mais rester présent dans une population animale. Si la population animale est alors en contact direct avec un être humain, elle pourra lui transmettre à nouveau le virus. C'est ce qui s'est produit avec la grippe espagnole. Le sous-type H1N1 qui en est responsable avait disparu de la population humaine vers 1957 mais était resté présent chez le porc. C'est ainsi qu'il a pu réapparaître chez l'homme vingt ans plus tard, en 1977, causant « l'épidémie de grippe russe » ; les virus qui en dérivent circulent toujours aujourd'hui.
Un sous-type de virus peut également être nouvellement créé par un réassortiment génétique qui se produit lors d'une co-infection d'un hôte par deux virus différents.

Dans le cas présent, il pourrait s'agir d'un virus aviaire et d'un virus infectant les mammifères (et donc l'homme). Au sein d'une même cellule, les deux virus se multiplient alors, faisant de nombreuses copies de leurs génomes. Lors de l'assemblage des nouveaux virus, des virus mosaïques ayant incorporé de façon aléatoire des segments de génome de l'un et de l'autre des deux virus se formeront. Si ce nouveau virus possède des segments H5 et N1 propres au virus aviaire, il échappera complètement à la reconnaissance du système immunitaire humain. S'il possède également des gènes lui permettant de se multiplier efficacement chez les mammifères, il aura alors la faculté de se transmettre d'homme à homme aussi efficacement que la grippe classique.


L'apparition d'un virus grippal appartenant à un sous-type viral totalement inconnu de la population humaine, comme le H5N1, rend la mémoire immunitaire de l'homme - construite par les différentes épidémies saisonnières dues aux virus grippaux classiques - totalement inefficace. C'est ce qui rend plausible une dissémination rapide et mondiale du virus. Les experts de la grippe reconnaissent aujourd'hui qu'une nouvelle pandémie semble inévitable. Quand commencera-t-elle ? Sera-t-elle causée par le virus H5N1, la souche grippale aviaire qui circule actuellement en Asie et arrive aux portes de l'Europe ? Ses effets rivaliseront-ils avec ceux de 1918 ou seront-ils moins importants, comme dans les cas des pandémies de 1957 ou de 1968 ? Nul ne le sait encore.
Ce que l'on sait, c'est que la production d'un vaccin demandera au moins six mois une fois la souche circulante isolée et que, compte tenu de la capacité de production mondiale des fabricants de vaccins, ces six mois ne permettront pas de produire plus d'un milliard de doses monovalentes. Deux doses étant nécessaires pour acquérir une protection, moins de 500 millions de personnes, soit 14 % de la population mondiale, pourront être vaccinées. Cela fait une place particulièrement importante aux traitements antiviraux qui seront donc en première ligne pour combattre une éventuelle pandémie dans un premier temps.

Une maladie aigue du système respiratoire

 


La grippe est une maladie contagieuse aiguë du système respiratoire, causée par l'infection de la muqueuse du système respiratoire par un virus grippal. Les virus grippaux de type A infectent les cellules épithéliales de l'hôte en s'attachant à un récepteur cellulaire (acide sialique) par l'hémagglutinine, une protéine virale de surface qui permet d'agglutiner les hématies. Le virus de la grippe est en effet recouvert d'antigène, une structure constituée de protéines considérées comme étrangères par l'organisme : les hémagglutinines et les neuraminidases. Ce sont ces dernières, des glycoprotéines de surface, qui libèrent le virus dans l'organisme, plusieurs heures après l'infection.



Elles permettent en effet le détachement des nouveaux virions de la membrane cellulaire après la réplication.
Il existe 15 hémagglutinines différentes ou, plus exactement, 15 antigènes hémagglutiniques et 9 antigènes neuramidiques. Les lettres H et N désignent respectivement le numéro de l'hégglutinine et celui de la neuraminidase. Le virus de la grippe aviaire A est donc constitué de l'hémagglutinine numéro 5 et de la neuraminidase numéro 1.

La réponse antivirale de l'hôte


Le résultat des infections virales dépend d'une série complexe d'interactions entre les virus et leurs hôtes. En particulier, l'infection virale déclenche des programmes de signalisation spécifiques dans les cellules infectées avec pour résultats des modifications de l'expression des gènes de l'hôte. Alors que certaines de ces modifications pourront être bénéfiques à la réplication virale, d'autres représentent l'induction d'une réponse antivirale de l'hôte. Les virus ont également des gènes évolués qui contrent la réponse antivirale innée initiale. Cette interaction virus-hôte forme les phases successives de la maladie et influence la réponse immunitaire adaptée. Dans les virus de la grippe, la protéine 1 non structurelle inhibe la réponse antivirale induite par l'interféron. Les activités régulatrices de cette protéine virale jouent un rôle majeur dans la pathogénicité du virus de la grippe et semblent partiellement responsables de la capacité des virus grippaux à infecter de multiples espèces animales, ce qui peut contribuer à générer de nouvelles pandémies virales chez l'homme.

Le virus H5N1 déclenche une tempête de cytokines

 
Une tempête de cytokines se manifeste lorsque le virus H5N1 arrive au contact de la trachée et des poumons. Les cytokines déclenchent une inflammation qui n'est en fait que la réponse normale de l'organisme pour aider à combattre le virus. Le problème est que cette tempête est tellement violente qu'elle conduit à une pneumonie et à un syndrome de détresse respiratoire et contribue ainsi à l'exceptionnelle sévérité de cette maladie1.

Les chercheurs ont également constaté que la sévérité de la maladie était plus forte chez les sujets dont le système immunitaire est capable de réagir plus violemment à l'agression virale. Cela peut donc vouloir dire que, tant que les chercheurs ne comprennent pas mieux cette nouvelle maladie, renforcer le système immunitaire n'est pas forcément la meilleure façon de s'en protéger. Cela pourrait même peut-être avoir pour effet de rendre la réaction au virus encore plus violente et donc encore plus dangereuse pour l'organisme.
Cette tempête de cytokines, également appelée « syndrome systémique de réponse inflammatoire », est une expression systémique d'un système immunitaire vigoureux et en bonne santé qui se traduit par la libération de plus de 150 médiateurs de l'inflammation (cytokines, radicaux libres et facteurs de coagulation).
Des cytokines pro-inflammatoires, comme le facteur nécrosant des tumeurs alpha (TNF), les interleukines 1 et 9, mais aussi les cytokines anti-inflammatoires, comme l'interleukine 10, sont élevées dans le sérum ; leur violente et parfois mortelle interaction est appelée une « tempête de cytokines ». Les cytokines augmentent également la production d'espèces oxygénées réactives qui renforcent encore l'inflammation. Cette tempête est en fait une réponse exagérée du système immunitaire, causée par une prolifération rapide et une forte activation des cellules T et des cellules tueuses naturelles (NK), celles-ci étant elles-mêmes activées par les macrophages infectés.

Une augmentation particulière du TNF


Alors que d'autres souches de grippe provoquent une petite ou modeste élévation des cytokines inflammatoires, le virus H5N1 se singularise donc par l'importance de l'élévation des cytokines inflammatoires et, en particulier, du TNF (facteur nécrosant des tumeurs)2. Il doit son nom au fait que l'on a d'abord observé des niveaux élevés de ce composant chez des patients atteints d'un cancer. Il peut en effet être utile pour combattre certains cancers et est également sécrété lorsque des envahisseurs étrangers, comme des bactéries ou des virus, pénètrent dans l'organisme. C'est également l'un des composants responsable de la perte de poids que l'on constate chez des personnes avec un cancer à un stade avancé. Des niveaux excessifs de TNF peuvent entraîner des lésions du foie, des reins ou d'autres organes.
La façon dont le TNF est augmenté par le virus de la grippe aviaire diffère également. Alors que tous les autres virus de type A stimulent le NF-kappa B (qui augmente le TNF), le virus H5N1 semble, lui, agir en stimulant fortement le chemin de la MAPK (mitogen activated protein kinase). Le système MAPK, et dans ce cas particulier, le système MAPK p38, a été montré être responsable de la tempête des cytokines dans l'infection par la grippe aviaire alors que des composants inhibant la MAPK p38 conduisent à une réduction marquée de la libération du TNF dans les cellules infectées.

Diminuer les niveaux du TNF


Il est donc logique de penser que des substances diminuant les niveaux du TNF pourraient avoir un effet bénéfique en cas d'infection par la grippe aviaire. Compte tenu du peu de connaissances que les scientifiques ont encore aujourd'hui des modalités d'action du virus, des études sont cependant nécessaires pour le confirmer.

La curcumine est un composant qui donne au safran sa belle couleur jaune. Elle est également utilisée depuis fort longtemps comme plante médicinale pour traiter des maladies inflammatoires incluant fièvre, arthrite ou psoriasis. La curcumine bloque le TNF et est également un inhibiteur du système MAPK p38. Elle pourrait donc exercer une action réductrice de l'effet létal de la tempête de cytokines3.
L'huile de poisson et, plus particulièrement, le DHA, acide docosahexaénoïque, fait baisser de façon importante les niveaux des cytokines pro-inflammatoires chez des personnes en bonne santé ou chez des sujets atteints de maladie inflammatoire. Des études sur des volontaires en bonne santé montrent ainsi qu'une supplémentation avec de l'huile de poisson inhibe la production des cytokines pro-inflammatoires TNF-a et IL-1B dans des proportions pouvant atteindre 90 % (Kremer J.M. et al., 2000).
Une étude sur des sujets volontaires en bonne santé a montré le potentiel anti-inflammatoire de l'extrait de feuilles d'ortie (Obertreis B., 1998). Du lipopolysaccharide a été utilisé pour stimuler et augmenter la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Lorsque, dans le même temps, l'extrait d'ortie a été donné de façon dose-dépendante, les concentrations de TNF-a et d'IL-1B ont été réduites de façon significative. Des antioxydants comme la vitamine E (Devaraj et al., 2000) ou la N-acétyl-cystéine peuvent également diminuer les niveaux de cytokines pro-inflammatoires et protéger de leurs effets toxiques. Utilisant un modèle murin de grippe, une étude a examiné les niveaux de TNF, d'IL-6 et de superoxyde générés par la xanthine oxydase. Ces niveaux dans le liquide broncho-alvéolaire de souris infectées par voie intranasale par un virus de la grippe se sont élevés trois jours seulement après l'infection. L'administration de N-acétyl-cystéine a significativement diminué la mortalité chez les animaux infectés, suggérant que les espèces oxygénées réactives jouent un rôle dans la mortalité associée à l'infection par un virus de la grippe 4. La N-acétyl-cystéine est également utilisée depuis de nombreuses années pour lutter contre les maladies chroniques pulmonaires en raison de sa capacité à dissoudre le mucus.

Les inhibiteurs de la neuraminidase


Différents antiviraux ont été développés pour lutter contre la grippe. Les inhibiteurs de la protéine virale M2 (amantadine et rimantadine) sont actifs contre les souches de la grippe, l'influenza A. Leur utilisation peut entraîner des problèmes rénaux, hépatiques et neurologiques. Mais, surtout, selon le Centre américain pour le contrôle et la prévention des maladies d'Atlanta, les virus de la grippe de souche A sont majoritairement devenus résistants à ces deux substances antivirales. Ces deux médicaments seraient donc inefficaces en cas de pandémie.

La neuraminidase est une enzyme que de nombreuses particules virales utilisent pour s'attacher aux cellules et les envahir. Lorsqu'un inhibiteur de la neuraminidase (comme l'oseltamivir ou Tamiflu, ou le zanamivir ou relenza) est administré, il empêche le virus de se propager. Il peut également diminuer la durée et l'intensité des symptômes de la grippe lorsqu'il est administré dans les premières 48 heures après l'apparition des symptômes.
Ils agissent sur la capacité du virus à se multiplier.

Des extraits de plantes, avec des activités antivirale et inhibitrices de la neuraminidase
Le resvératrol est un stilbène appartenant à la famille des phytoalexines que l'on trouve dans de nombreuses plantes, en particulier dans la vigne. C'est un composé phénolique de la classe des flavonoïdes, connus pour leurs activités antioxydantes.
Le resvératrol est un inhibiteur de la neuraminidase. De plus, il envoie des messages aux cellules pour stopper la réplication des virus5. L'étude a ainsi montré que le resvératrol inhibait fortement la réplication du virus de la grippe sur des cultures cellulaires. L'effet le plus important était obtenu lorsque le resvératrol était administré trois heures après le virus. Il augmentait également de façon importante (40 %) la survie de souris infectées par le virus de la grippe et diminuait la concentration virale pulmonaire qui était 98 % plus faible six jours après l'infection chez les souris traitées que chez celles sous placebo. Cette étude n'a observé aucun effet toxique du resvératrol à une concentration permettant d'inhiber le virus de la grippe.


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1. Osterholm M., Respiratory Research Online, Nov. 11, 2005.
2. Cheung C.Y. et al., Lancet, 2002 Dec, 360(9348) : 1831-7.
3. Kim G.Y. et al., J. Immunol., 2005 Jun 15, 174(12) :8116-24.
4. Ungheri D. et al., Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 2000 Sep, 13(3) : 123-128.
5. Palamara A.T. et al., J. Infect. Dis., 2005 May 15, 191 (10) : 1719-29.
6. Culpitt S.V. et al., Thorax, 2003 Nov, 58(11) : 592-6.
7. Song J.M. et al., Antiviral Res., 2005 Nov, 68(2) : 66-74.
8. Weiss E.I. et al., Antiviral Res., 2005 Apr, 66(1) : 9-12.

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