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01-06-2007

La nouvelle hormone de jouvence du professeur Baulieu

par Bérénice de Varennes, avec Thierry Souccar

 

 

 

Dans la famille des hormones de jouvence, vous connaissiez la DHEA, voici la prégnénolone ! L'équipe du professeur Étienne-Émile Baulieu vient de montrer, en collaboration avec une équipe des États-Unis, que cette hormone stéroïde, parente de la DHEA, augmente l'espérance de vie d'un petit ver. Qu'est-ce que la prégnénolone, que peut-elle nous apporter et peut-on déjà en trouver ?


Une hormone qui prolonge la vie : la nouvelle est annoncée ces jours-ci par l'équipe du professeur Étienne Émile-Baulieu (hôpital de Bicêtre, Inserm U788), membre du conseil scientifique de LaNutrition.fr. Sauf que cette fois, il ne s'agit pas de DHEA, mais de prégnénolone, une hormone stéroïde d'une importance considérable et pourtant encore terriblement mal connue (lire encadré). Allons, la prégnénolone ne devrait plus rester longtemps dans l'ombre de ses cousines !
En février 2007, l'équipe d'Étienne-Émile Baulieu et celle de la chercheuse Cynthia Kenyon (département de Biochimie de l'université de Californie à San Francisco, États-Unis) ont donc publié les résultats de leurs travaux, que nous connaissions depuis plusieurs mois au sein de la rédaction de LaNutrition/ConsoSanté. Des résultats remarquables : la durée de vie du nématode Caenorhabditis elegans (un ver utilisé dans les expériences d'allongement de la vie) augmente de 15 % quand on lui donne de la prégnénolone1.
Avant de vous demander si vous aussi pouvez vivre plus longtemps en prenant de la prégnénolone, il faut comprendre comment on en est arrivé là.
Il aura fallu plus de deux années de travail et la mise en commun des connaissances de deux équipes de recherche, l'une française, l'autre américaine, pour faire cette percée spectaculaire dans la connaissance des processus du vieillissement et du rôle qu'y jouent les hormones. D'un côté, le laboratoire du professeur Étienne-Émile Baulieu, connu mondialement pour ses travaux sur les hormones. De l'autre, l'équipe du professeur Cynthia Kenyon, spécialisée dans les études sur la longévité.
Comme il n'est pas facile d'étudier l'impact des hormones sur la physiologie d'un organisme si complexe que l'être humain, dont la durée de vie est de surcroît très longue, ces deux équipes ont fait appel à un petit organisme pluricellulaire ayant une durée de vie très courte. Caenorhabditis elegans, un petit ver de terre, vit seulement trois semaines. Un modèle idéal pour les chercheurs, car si un ver de terre peut paraître éloigné de l'homme, ce petit invertébré qui ne possède que 1 000 cellules environ, partage la moitié de ses gènes avec les nôtres. Surtout, il possède des voies de signalisation cellulaire semblables aux nôtres, comme par exemple l'importante voie insuline qui joue un rôle majeur dans la régulation de notre longévité.

 

La prégnénolone

La prégnénolone, abondante dans le corps humain, est formée à partir du cholestérol. Peu de choses sont connues sur le mécanisme d'action de la prégnénolone, mais elle est un élément clef du monde hormonal : elle est la molécule qui donne naissance à toutes les autres hormones stéroïdes, tels la progestérone, la testostérone, l'œstradiol, le cortisol et bien d'autres encore.

La prégnénolone est donc transformée par des réactions chimiques grâce à des enzymes pour donner ces dérivés hormonaux. Elle est à son niveau le plus élevé entre 16 et 17 ans, puis chute fortement, pour atteindre son niveau le plus bas vers 37 ans.


La prégnénolone augmente l'espérance de vie

Il y avait une inconnue : les hormones stéroïdes de C. elegans étaient-elles identiques à celles des mammifères ? Grâce à des appareils de mesures d'une extrême précision, l'équipe franco-américaine a trouvé cinq hormones stéroïdes communes au ver et à l'homme : la prégnénolone, l'allopragnanolone, l'étiocholanolone, l'épiallopragnanolone et la progestérone. L'identification de la prégnénolone était tout particulièrement intéressante, puisqu'elle est le précurseur des hormones stéroïdiennes chez les mammifères.
C. elegans a la particularité de pouvoir augmenter ou réduire son espérance de vie seulement par la mutation d'un seul de ses gènes. Cet avantage a été utilisé pour observer si le taux des hormones de C. elegans changeait en fonction de sa durée de vie. Et la réponse est oui ! C. elegans montre des variations de son taux de prégnénolone quand son espérance de vie change : s'il vit longtemps, son taux de prégnénolone est plus haut qu'à l'état normal. Et quand C. elegans vit moins longtemps, son taux de prégnénolone est plus bas.
L'étape suivante était évidemment cruciale : un supplément de prégnénolone augmenterait-il l'espérance de vie de C. elegans ? Dans le courant de l'été 2006, des vers du laboratoire américain ont reçu un peu de cette hormone avec leur nourriture. Résultats : C. elegans voit sa durée de vie augmentée de 15 % environ. Si C. elegans a une durée de vie courte à cause d'une mutation, sa vie est augmentée quand on lui rajoute de la prégnénolone dans sa nourriture. Fait spectaculaire : plus on lui donne de prégnénolone, plus son espérance de vie s'allonge !

Dès les années 1940, une hormone qui fascine

Ces travaux sur la longévité font émerger de l'ombre une hormone qui garde une bonne part de ses mystères. En 1944, Gregory Pincus, futur père de la pilule contraceptive, a montré que des suppléments de prégnénolone font reculer la fatigue et améliorent la productivité d'ouvriers qui travaillent dans des conditions stressantes2, mais aussi la performance d'aviateurs3. Ainsi, une étude chez des pilotes de l'armée de l'air américaine a trouvé qu'un supplément quotidien de 50 mg de prégnénolone améliore les performances, réduit les sensations de stress, sans effet secondaire notable.
Au début des années 1950, Thomas McGavack et des collègues de l'université de New York ont conduit une série d'études sur des volontaires qui recevaient de la prégnénolone par voie orale ou en injections. Selon eux, celle-ci pourrait diminuer les douleurs et les symptômes de l'arthrose et ceux de l'arthrite rhumatoïde4. Des résultats confirmés par d'autres travaux au cours desquels environ une dose de 300 mg de prégnénolone par jour pendant 40 jours diminue douleur articulaire et raideur5. Une autre étude sur 64 patients, qui faisait appel à une dose quotidienne de 500 mg de prégnénolone pendant 2 à 30 semaines, a conclu que cette hormone a amélioré de manière importante 24 patients, et 20 autres de manière plus marginale.
Mais la découverte à la fin des années 1940 des effets de la cortisone par Edward Kendall et Philip Hench (qui leur vaudra le prix Nobel) devait totalement éclipser les études sur la prégnénolone.
Cette substance est retombée dans l'oubli jusqu'au début des années 1990 quand des équipes américaine et française travaillant séparément ont ressuscité l'intérêt pour cette hormone. En 1992, Eugene Roberts et James Flood, deux biochimistes de City of Hope (Californie), ont injecté du sulfate de prégnénolone (S-PREG) dans plusieurs régions du cerveau de souris avant de les soumettre à un test de mémorisation (labyrinthe). Résultats saisissants selon Roberts : « Le S-PREG semble être la plus puissante substance promnésiante jamais étudiée. »
Dans le même temps, Étienne-Émile Baulieu montrait que les cellules nerveuses des rongeurs fabriquent de la prégnénolone, et que son taux dans l'hippocampe diminue avec l'âge6, 7. Avec Michel Le Moal (Inserm U259), le professeur Beaulieu a voulu savoir si des suppléments (injectés) de S-PREG ont un effet sur les capacités mnésiques de rats âgés. Michel Le Moal se rappelle avoir été impressionné par les résultats : « Le S-PREG s'est avéré très puissamment promnésiant, commente-t-il. Nous avons amené les capacités de mémoire spatiale de ces animaux au niveau des performances de l'adulte. »
Les injections de S-PREG moduleraient le niveau de l'acétylcholine, un messager chimique du cerveau associé à la mémorisation et au sommeil paradoxal. La S-PREG augmenterait aussi le processus par lequel les cellules nerveuses fabriquent de nouvelles terminaisons (lire interview).
Mais il existe très peu d'études récentes chez l'homme. Dans l'une d'elles, Eugene Roberts a donné de la prégnénolone à des étudiants et des employés. Elle aurait amélioré leurs capacités d'apprentissage et de mémorisation ainsi que leur humeur générale8.
La prégnénolone qui, rappelons-le, trouve son origine dans le cholestérol, pourrait aider à réduire le niveau de ce même cholestérol. Dans une étude, on a donné à des patients une association de prégnénolone et DHEA (par voie orale) et de testostérone et progestérone (gel). Leur taux de cholestérol, qui était élevé (263,5 mg/dl en moyenne), a nettement baissé (187,9 mg/dl)9.

Faut-il prendre des suppléments de prégnénolone ?

La prégnénolone a des effets étonnants. Elle peut accroître la résistance des neurones, favoriser les connexions entre les neurones et augmenter la durée de vie chez le nématode. Faut-il d'ores et déjà se supplémenter et parier sur cette nouvelle hormone ? Eugene Roberts a toujours considéré que la prégnénolone ne s'accompagnait pas d'effets secondaires, citant par exemple l'analyse de Henderson publiée en 1950, selon lequel : « La prégnénolone est très peu toxique, et elle n'a montré aucun effet secondaire sur la physiologie endocrinienne. »
La prégnénolone a été donnée à des doses allant jusqu'à 500 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 30 semaines, sans que des effets indésirables aient été relevés. Chez la souris, des doses de 5 g par kilogramme de poids n'ont pas entraîné de troubles, pas plus qu'elles n'ont eu de conséquences sur les rejetons.
Eugene Roberts a donné à 20 malades Alzheimer 525 mg de prégnénolone par jour pendant 3 mois, sans signe de toxicité. Et les Drs Pincus et Hoagland, deux pionniers de la recherche sur la prégnénolone, n'ont enregistré aucune réaction indésirable chez les centaines de patients ayant reçu 100 mg de prégnénolone pendant 4 mois.
Malheureusement, on manque de données à long terme chez l'homme. Les études chez l'homme n'ont pour l'essentiel pas dépassé les six mois et les travaux récents n'ont été conduits que sur des animaux. La prégnénolone est une hormone - traduisez : une molécule très active dans notre corps. Une simple variation de son taux peut entraîner à terme des bouleversements physiologiques marqués.
La prégnénolone pouvant augmenter les taux de testostérone et d'œstrogènes, elle ne devrait être prise que sous surveillance médicale, en particulier par les personnes ayant eu un cancer du sein ou un cancer de la prostate, celles dont le taux de PSA (prostate specific antigen) est élevé. C'est également le cas des personnes épileptiques, dans la mesure où la prégnénolone possède des effets excitateurs sur le système nerveux.
La prégnénolone n'est pas une substance interdite, elle a en France le même statut que la DHEA.

 

 


Entretien
La prégnénolone protège les neurones

 



La prégnénolone agit directement et localement sur les neurones. Virginie Fontaine-Lenoir, chercheur dans la société de biotechnologies Mapreg à l'hôpital de Bicêtre, nous explique cette découverte.

La prégnénolone agit-elle seule dans le système nerveux ?

Dr Virginie Fontaine-Lenoir : Nous savons que les hormones stéroïdes agissent dans notre corps par l'intermédiaire d'une protéine qui est un récepteur. Les hormones doivent se fixer, c'est-à-dire s'associer à des récepteurs pour avoir un effet. Les hormones sont un peu comme des clefs qui se logent dans une serrure, le récepteur, pour actionner un mécanisme qui donnera un effet positif ou négatif dans nos cellules. Il y a quelques années, des chercheurs de l'Inserm ont voulu découvrir quels étaient, dans le système nerveux, les récepteurs potentiels qui pouvaient fixer la prégnénolone. À l'époque, aucun récepteur n'avait encore jamais été identifié. Ils ont fini par en trouver un qui avait la particularité d'être une très grosse protéine. Elle a pu ainsi être caractérisée et étudiée comme étant une protéine associée aux microtubules, qui sont des constituants du squelette des neurones. Cette protéine se nomme MAP2 (microtubule-associated protein 2).

Quel est le rôle de la prégnénolone dans le système nerveux ?

Dr Virginie Fontaine-Lenoir : Nos études ont permis de mettre en évidence que la prégnénolone avait un effet positif sur les neurones en se fixant sur le récepteur MAP2. Elle favorise la connexion neuronale. En fait, pour fonctionner correctement et surtout pour pouvoir communiquer entre eux, les neurones doivent créer des connexions grâce à des longs prolongements de leur paroi cellulaire. Ces fins prolongements que l'on appelle neurites sont constitués de microtubules. Les microtubules sont de très longues chaînes qui sont, un peu comme des « Legos », un assemblage de petites particules de tubulines. Ces microtubules constituent le squelette des prolongements neuronaux. Il faut comprendre que ces connexions entre les neurones ne sont pas statiques, les connexions se font et se défont, et ainsi les microtubules ont la faculté de pouvoir faire grandir ou diminuer les prolongements neuronaux afin de créer de nouvelles connexions. Nous avons vu par des études de cultures cellulaires sur des neurones que la prégnénolone favorisait l'allongement et la stabilité de ces prolongements neuronaux (Figure 1). Nous avons par la suite confirmé que la prégnénolone avait besoin de se fixer sur le récepteur MAP2 que nous avons identifié pour permettre ce mécanisme. Ce fut une belle découverte car c'était la première preuve que la prégnénolone agissait par MAP2 au niveau du système nerveux pour favoriser la croissance des neurites et leur résistance.


La prégnénolone protège-t-elle nos neurones ?

Dr Virginie Fontaine-Lenoir : Oui, la prégnénolone favorise la résistance des neurites, donc des neurones. Nous avons réalisé plusieurs études avec une drogue, le nocodazole. Cette molécule empêche l'allongement des microtubules et entraîne ainsi indirectement leur raccourcissement. Nous avons observé que l'ajout de prégnénolone contrecarrait l'effet de la drogue. L'effet négatif de raccourcissement provoqué par le nocodazole est ralenti grâce à la prégnénolone. Les prolongements des neurones résistent donc mieux à l'agression de la drogue quand nous les supplémentons en prégnénolone. Donc nous avons pu conclure que la prégnénolone a bien un effet protecteur au niveau des neurones.

Pensez-vous que la prégnénolone puisse avoir un effet bénéfique sur la mémoire ?

Dr Virginie Fontaine-Lenoir : Oui, cela est fort probable. Il faut savoir que de nombreuses maladies neurodégénératives s'expliquent par la destruction des microtubules des neurones et de leurs neurites. Cela entraîne une mauvaise connexion entre les neurones. Le bon fonctionnement de notre réflexion et de notre mémoire n'est possible que si la connexion entre nos neurones est correcte. Notre découverte laisse entrevoir de nombreuses possibilités thérapeutiques pour l'homme, notamment pour lutter contre la maladie d'Alzheimer et des traumatismes de la moelle épinière. Ces événements entraînent la désorganisation du cytosquelette (constitué de microtubules) des neurones et la mort cellulaire. Nous sommes convaincus qu'à l'avenir, la prégnénolone pourra être utilisée dans ces pathologies neurodégénératives pour protéger les microtubules des neurones et stabiliser les neurites. Nous commençons à étudier l'effet de « neuroprotection » et de la réparation neuronale de la prégnénolone sur des animaux qui reproduisent des pathologies neurodégénératives humaines et nos résultats sont pour l'instant prometteurs. Une étude préclinique est en cours et teste un dérivé synthétique de la prégnénolone. Ce composé a des effets positifs après un traumatisme de la moelle épinière chez le rat. Nous espérons que nos recherches aboutiront au développement clinique de nouveaux traitements préventifs et curatifs pour des maladies neurodégénératives.
Propos recueillis par B. de V.

MAP4343 : une molécule qui a de l'avenir

Les laboratoires Mapreg ont découvert parmi une large sélection de molécules un dérivé synthétique de la prégnénolone qui est aussi actif, sinon plus, que la prégnénolone elle-même pour rallonger les neurites. Cette molécule surnommée MAP4343 est un dérivé synthétique de la prégnénolone que l'on peut acheter chez un fournisseur spécialisé dans les études de recherche. La structure de cette molécule est légèrement différente de celle de la prégnénolone, ce qui l'empêche de donner naissance à des hormones stéroïdiennes. Cette propriété lui confère un énorme avantage pour un traitement thérapeutique puisqu'elle limite le risque éventuel d'effets secondaires indésirables. Cette molécule n'avait jamais été considérée comme un médicament potentiel jusqu'à maintenant. Mais en 2003, Mapreg a breveté son utilisation pour l'élaboration d'un médicament destiné à traiter les maladies neurodégénératives. À la suite de résultats obtenus sur des cultures de neurones in vitro, les chercheurs de Mapreg sont convaincus que la MAP4343 pourrait aider à la régénération neuronale après un traumatisme de la moelle épinière ou du cerveau. Des résultats positifs concernant la rapidité de récupération de la marche chez le rat ont d'ores et déjà été obtenus sur des animaux dont la moelle épinière était lésée et qui ont reçu la MAP4343. Il y a quelques mois, une étude préclinique sur MAP4343 a débuté, dont les résultats sont attendus avec impatience afin de pouvoir passer à l'étape suivante : tester cette molécule chez l'homme.

 

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1. Broue F., Liere P., Kenyon C., Baulieu E.E., « A steroid hormone that extends the lifespan of Caenorhabditis elegans », Aging Cell., 2007 Feb, 6(1):87-94.
2. Pincus G., « Effects on industrial production of the administration of delta 5 pregnenolone to factory workers », Psychosom Med., 1945, 7: 342-46.
3. Pincus G., « Effects of administered pregnenolone on fatiguing psychomotor performance », J. Aviation Med., 1944, 15: 98-115.
4. McGavack T.H., Chevalley J., Weissberg J., « The use of delta 5-pregnenolone in various clinical disorders », J. Clin. Endocrinol. Metab., 1951 Jun,11(6):559-77.
5. Henderson E., « Pregnenolone », J. Clin. Endocrinol., 1950, 10: 455-74.
6. Baulieu E.E., Robel P., Fellous A., Duchossoy Y., Fontaine-Lenoir V., David S., « MAPREG: toward a novel approach of neuroprotection and treatment of Alzheimer's disease », J. Mol. Neurosci., 2004, 24(1):63-5, review.
7. Fontaine-Lenoir V., Chambraud B., Fellous A., David S., Duchossoy Y., Baulieu E.E., Robel P., « Microtubule-associated protein 2 (MAP2) is a neurosteroid receptor », Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006 Mar 21, 103(12):4711-6.
8. Roberts E., « Pregnenolone, from Selye to Alzheimer and a model of the pregnenolone sulfate binding site on the GABAA receptor », Biochem. Pharmacol., 1995 Jan 6, 49(1):1-16.
9. Dzugan S.A., Arnold S.R., « Hypercholesterolemia treatment: a new hypothesis or just an accident? », Med. Hypotheses, 2002 Dec, 59(6):751-6.

DE VARENNES Bérénice
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