Le Policosanol

La coronaropathie est l'atteinte des artères coronaires, noms des artères irriguant le cœur. C'est l'une des causes principales de morbidité et de mortalité au-delà de 50 ans et sa fréquence augmente fortement avec l'âge, ce qui représente un problème médical important. Elle est la conséquence d'une athérothombose coronarienne (formation d'athérome et de thrombose artérielles).

De nombreuses études cliniques ont prouvé de manière convaincante les bénéfices cliniques résultant de la baisse des concentrations plasmatiques en cholestérol total, en cholestérol dans les lipoprotéines de basse densité (LDL-C, le «mauvais» cholestérol) en prévention primaire et secondaire. L'acceptation de l'hypercholestérolémie comme facteur important du risque coronaire chez les personnes âgées a été controversée, car l'influence du cholestérol total comme un indicateur du risque relatif de coronaropathie diminue avec l'âge. L'intervention pharmacologique sur l'hypercholestérolémie est aujourd'hui mise sur le devant de la scène médiatique à cause des effets secondaires de certains médicaments hypocholestérolémiants, notamment, de certaines statines (retrait du marché de la cérivastatine responsable de graves accidents iatrogènes par non respect des contre-indications et des doses conseillées).

Néanmoins, bien que l'influence de niveaux élevés de cholestérol total sur le risque coronaire baisse avec l'âge, ce facteur, ainsi qu'un niveau élevé de LDL-C et un faible niveau de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C, le «bon» cholestérol), sont de forts indicateurs de risque cardiovasculaire absolu pour les hommes et les femmes. Cela témoigne que l'hypercholestérolémie est aussi un facteur de risque coronaire principal pour la population âgée. De plus, les résultats de la Scandinavian Survival Simvastatin Study (1) conduite chez des patients présentant une coronaropathie et une hypercholestérolémie de type II, ont démontré que les diminutions de 27% de la mortalité totale et de 29% des principaux événements coronaires chez les hommes âgés de 60 à 70 ans, sont liées aux bénéfices de la baisse du LDL-C en prévention secondaire des coronaropathies. Pour ces raisons, le traitement de la dyslipidémie, même chez les personnes âgées, est nécessaire mais exige des considérations spécifiques, incluant des modifications de style de vie pour permettre une réduction du taux de cholestérol.

Le policosanol est un extrait de la canne à sucre (Saccharum officinarum, L.). Il est surtout connu pour abaisser le niveau de cholestérol sanguin. La première publication sur le policosanol est parue en 1993. Depuis, plus de cinquante études ont été publiées. C'est un mélange de huit alcools aliphatiques. Le composant principal est l'octacosanol, suivi par le triacontanol et l'hexacosanol ; d'autres alcools (tetracosanol, heptacosanol, nonacosanol, dotriacontanol et tetratriacontanol) sont présents de manière minoritaire.

Le transport du cholestérol et des triglycérides dans le sang s'effectue sous la forme de particules, les lipoprotéines. De manière schématique, les LDL transportent le cholestérol du foie vers les tissus périphériques (ainsi est-il surnommé «mauvais» cholestérol) et les HDL ramènent le cholestérol des tissus périphériques vers le foie (ainsi est-il surnommé «bon» cholestérol). Le policosanol améliore le flux des lipoprotéines LDL : la liaison des LDL à leur récepteur hépatique, son internalisation dans les cellules et sa dégradation sont augmentées par le traitement au policosanol (2) et la demi-vie des LDL est diminuée. L'élévation du catabolisme des LDL est due, en partie, à l'augmentation du captage hépatique des LDL surtout par élévation du nombre de récepteurs hépatiques aux LDL (3).
Le policosanol inhibe la biosynthèse hépatique du cholestérol. Il module l'activité enzymatique de l'hydroxy-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase (4,5), l'enzyme clé contrôlant la synthèse du cholestérol. La dernière classe de médicaments hypocholestérolémiants, la classe des statines regroupant notamment la simvastatine, la pravastatine et la lovastatine agissent justement en inhibant cet enzyme, l'HMG CoA réductase.

De 1994 à 2001, douze études cliniques effectuées en aveugle et publiées, ont évalué l'efficacité du policosanol sur l'hypercholestérolémie. Au total, c'est plus de 1200 patients qui ont participé à ces essais pour démontrer l'efficacité du policosanol. L'ensemble des résultats est très concluant. Les études confirment toutes que l'administration de policosanol à la dose de 5 à 25 mg/j induit une baisse du cholestérol total, du LDL-C, des rapports LDL-C/HDL-C et cholestérol total/HDL-C.

Dans sept études, le policosanol était comparé à un placebo (substance inerte). La première étude publiée, (6) sur 22 patients atteints d'hypercholestérolémie, a montré que plus le dosage de policosanol est élevé (5, 10 et 20 mg/j) plus le niveau de cholestérol est abaissé (respectivement de 8, 14 et 23%). Chez 29 patients recevant du policosanol (10 mg/j) pendant 2 ans, le taux de HDL-C a même grimpé pendant les 12 mois suivant la fin du traitement (+21 %), ce qui témoigne d'une réduction du risque cardiovasculaire se poursuivant après l'arrêt du traitement (7). Chez les diabétiques non insulinodépendants, la prise de policosanol (10 mg/j) réduit aussi la cholestérolémie sans pour autant affecter la glycémie (8). Sur 23 sujets présentant une hypercholestérolémie et une coronaropathie, la prise de policosanol pendant 14 mois a induit une baisse du taux de cholestérol et évité l'apparition d'événements cardiovasculaires, tandis que 5 des 12 patients sous placebo en ont présenté (9). Sur 437 patients, lors du traitement par policosanol (5 mg/jpendant 12 semaines puis 10 mg/j pendant 12 semaines), aucune aggravation n'est survenue chez les patients sous policosanol, mais 11 sérieux incidents sont survenus chez 10 patients recevant le placebo, 7 incidents étaient vasculaires (10). Chez 244 femmes ménopausées traitées selon le même protocole, la prise de policosanol a réduit le niveau de cholestérol total, de LDL-C, des rapports LDL-C/HDL-C et cholestérol total/HDL-C et a élevé le taux de HDL-C (11). Chez 179 sujets de plus de 60 ans à haut risque de coronaropathie, traités de la même manière, l'administration de policosanol en plus des effets précédents, a amélioré la capacité cardiovasculaire (Specific Activity Scale) (12).

Quatre études ont comparé le policosanol à quatre médicaments hypocholestérolémiants, la simvastatine, l'acipimox, la pravastatine et la lovastatine. Dans la première, sur 107 patients, le traitement par policosanol (10 mg/j) est comparé aux traitements par la lovastatine (20 mg/j) et par la simvastatine (10 mg/j) : la réduction du taux de cholestérol est plus forte sous policosanol (24%) qu'avec les statines (respectivement 22% et 15%) (13). L'étude policosanol (10 mg/j) versus acipimox (750 mg/j) pendant 12 semaines sur 63 patients, montre une meilleure efficacité du policosanol sans aucun des nombreux effets secondaires survenus sous acipimox (14). Deux autres études ont comparé le traitement par policosanol (10 mg/j), à celui par la pravastatine (10 mg/j) pour l'une (15) et par la lovastatine (20 mg/j) pour l'autre (16). Elles ont confirmé non seulement une efficacité similaire du policosanol aux statines sur les baisses du cholestérol total et du LDL-C, mais aussi une plus grande efficacité du policosanol (par rapport aux statines) sur l'élévation du HDL-C, sans présenter les effets secondaires entraînés par les deux substances médicamenteuses.

Le policosanol présente une activité antioxydante, réduisant la production de TBARS (thiobarbituric reactive substance), un ensemble de résidus de la dégradation oxydative des lipides (17). Il augmente le temps nécessaire à l'oxydation des lipoprotéines et réduit la propagation de l'oxydation des acides gras (18). Chez 69 volontaires sains ayant reçu du policosanol (5-10 mg/j), le temps d'oxydation des LDL est allongé et la production de malonedialdéhyde est réduite (19). Ainsi, le policosanol réduit efficacement la lipoperoxydation, protégeant ainsi les acides gras de l'attaque oxydative des radicaux libres.

Chez le rat, le policosanol (5-20 mg/kg) inhibe la baisse du nombre de plaquettes circulantes et l'élévation de la concentration de malonedialdéhyde (produit de la lipoperoxydation) induite par le collagène ; le policosanol (50-200 mg/kg) inhibe l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP (adénosyldiphosphate) (20). L'effet du policosanol est lié à la réduction du taux d'acide arachidonique et de thromboxane B2 (21). Le policosanol utilisé seul n'augmente pas le temps de coagulation ; associé à de la warfarine (antivitamine K), un anticoagulant, il n'augmente pas les effets anti coagulant de ce médicament (22).

Sur un modèle de rat atteint de thrombose artérielle et veineuse, l'absorption orale de policosanol (25 mg/kg) diminue le poids du thrombus (caillot) veineux jusqu'à 4 heures après la prise et abaisse l'élévation de température rectale induite par la thrombose artérielle (23). Sur un modèle de rat atteint de lésions d'athérosclérose de l'aorte, l'administration de policosanol (0.5, 2.5, 5 et 25 mg/kg) prévient l'apparition de l'athérosclérose (24). Sur un modèle de rat où la formation de cellules spumeuses (globules blancs surchargés en graisse) est induite par la lipofundine (substance toxique) au sein d'un granulome artériel, le policosanol prévient la formation de ces cellules spumeuses à l'origine de la plaque d'athérome (25). Sur des lapins présentant une sténose artificielle de la carotide, le policosanol (5 ou 25 mg/kg) réduit la prolifération des cellules musculaires lisses artérielles responsable d'un épaississement de la paroi des artères survenant à l'emplacement de la sténose (26) Comparé à la lovastatine (25 mg/kg) - le traitement de référence sur ce modèle de lapin - la prise de policosanol réduit plus efficacement l'épaisseur de la paroi artérielle et la prolifération des cellules musculaires lisses de l'artère (27). Des lapins consommant une alimentation riche en cholestérol développent, comme l'homme, des lésions d'athérothromboses avec un épaississement de la paroi des artères, à l'origine d'une sténose artérielle. La consommation de policosanol (25 ou 200 mg/kg) pendant 60 jours a permis chez la plupart des lapins d'éviter ces lésions et, chez les autres, l'épaississement artériel présentait moins de couches de cellules spumeuses (globules blancs riches en cholestérol) constituant les lésions d'athérome (28).

Les effets antiagrégants du policosanol ont aussi été évalués chez l'homme. Chez le sujet sain et celui ayant une hypercholestérolémie, le policosanol (20-50 mg/j) inhibe l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP et l'épinéphrine (29). Chez le sujet sain, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire augmente avec la dose de policosanol administrée (10, 20 et 40 mg/j) (30). Chez 43 volontaires sains, la prise de policosanol (20 mg/j) s'est montrée aussi efficace que celle de l'aspirine (100 mg/j) pour réduire l'agrégation plaquettaire ; la prise associée de policosanol et d'aspirine a présenté des effets synergiques supérieurs à ceux des mêmes substances prises isolément (31).

Chez la souris, la prise de policosanol (25, 50 et 200 mg/kg) réduit le niveau de thromboxane B2, une substance proagrégante ; elle protège (à 200 mg/kg) de l'ischémie cérébrale induite par la ligature de l'artère carotide commune. Sur ce modèle animal, la prise d'une faible dose de policosanol (25 mg/kg) et d'aspirine (30 mg/kg) a des effets synergiques protecteurs de l'ischémie (32). Sur un modèle de rat atteint de nécrose myocardique (infarctus cardiaque) par injection sous-cutanée d'isoprénaline, le traitement par policosanol (5-25 mg/kg) réduit la taille de l'infarctus et le nombre de globules blancs témoignant de l'inflammation (33). L'occlusion ou la ligature momentanée de la carotide entraîne une ischémie cérébrale souvent mortelle ; chez la souris, l'administration de policosanol (200 mg/kg), 12 et 24 heures après la ligature de la carotide, a réduit la mortalité et les symptômes cliniques ; la taille de la nécrose neuronale était réduite par rapport au placebo. Dans une autre expérience, les souris n'ont subi que 15 minutes d'occlusion des artères irriguant le cerveau ; l'administration de policosanol (200 mg/kg) a réduit la taille de l'œdème, améliorant de ce fait, le pronostic de l'ischémie cérébrale (34).

Chez l'homme, l'artérite oblitérante chronique des membres inférieurs entraîne un défaut d'irrigation des jambes. Elle se manifeste par une claudication intermittente. C'est une douleur apparaissant au niveau des jambes, qui, liée à la marche, cède rapidement après l'arrêt de celle-ci et récidive lors de sa reprise. Ce boitement intermittent survient régulièrement après le parcours d'une certaine distance de marche évaluée en mètres. Plus la distance est courte, plus l'atteinte est sévère. Chez 62 patients présentant une claudication intermittente, le policosanol (20 mg/j) versus placebo, a augmenté en 6 mois, la distance initiale de claudication (distance effectuée sans douleur) de 132 à 206 mètres et la distance absolue de claudication (distance parcourue maximale) de 229 à 365 mètres. Aussi a-t-il permis d'éviter la survenue d'accident vasculaire, cinq événements défavorables étant apparus sous placebo (35). Cette première étude a été confirmée sur 2 ans chez 56 patients. La distance initiale de claudication passait alors de 126 à 333 mètres et la distance absolue de claudication de 220 à 650 mètres. Sous policosanol, 21 patients ont présenté une amélioration de plus de 50% de leur distance de claudication (seulement 5 sous placebo). Tandis que 10 événements défavorables sérieux dont 8 vasculaires, survenaient sous placebo, aucun n'est apparu sous policosanol (36).

Sur 45 patients atteints de coronaropathie, la prise de policosanol (10 mg/j) associée ou non à de l'aspirine (125 mg/j) a réduit les incidents cardiaques, les signes d'ischémie à l'électrocardiogramme d'effort et la capacité fonctionnelle aérobie ; la prise concomitante d'aspirine a potentialisé les effets du policosanol (37). Enfin, le policosanol peut améliorer l'effet hypotenseur des bêtabloquants (38).

Le policosanol s'avère donc être une substance hypocholestérolémiante de choix, encore plus efficace que les statines faisant actuellement référence, non seulement sur la baisse du cholestérol total et LDL mais, aussi, sur la réduction des lésions d'athérothrombose. De plus, il améliore le taux d'HDL-C et ne présente ni d'effet secondaire ni de toxicité répertoriée à ce jour, ce que ne réalisent pas les statines. Du fait de ses capacités antioxydantes et anti-agrégantes plaquettaires, il protège du thrombus et des effets de l'occlusion artérielle dont ce dernier peut être responsable. Administré en phase de crise, le policosanol réduit l'ischémie cérébrale et, pris de manière chronique, traite l'athérothrombose responsable d'artérite des membres inférieurs et de coronaropathie.

Références :

- 1 Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344:1383-1389.

- 2 Menendez R, Fernandez SI, Del Rio A, Gonzalez RM, Fraga V, Amor AM, Mas RM. Policosanol inhibits cholesterol biosynthesis and enhances low density lipoprotein processing in cultured human fibroblasts. Biol Res 1994;27(3-4):199-203

- 3 Menendez R, Arruzazabala L, Mas R, Del Rio A, Amor AM, Gonzalez RM, Carbajal D, Fraga V, Molina V, Illnait J.. Cholesterol-lowering effect of policosanol on rabbits with hypercholesterolemia induced by a wheat starch-casein diet. Br J Nutr. 1996;77:923-932.

- 4 Menendez R, Amor AM, Gonzalez RM, Fraga V, Mas R. Effect of policosanol on the hepatic cholesterol biosynthesis of normocholesterolemic rats. Biol Res 1996;29(2):253-7

- 5 Menendez R, Amor AM, Rodeiro I, Gonzalez RM, Gonzalez PC, Alfonso JL, Mas R. Policosanol modulates HMG-CoA reductase activity in cultured fibroblasts. Arch Med Res 2001 Jan-Feb;32(1):8-12

- 6 Pons P, Rodriguez M, Robaina C, Illnait J, Mas R, Fernandez L, Fernandez JC. Effects of successive dose increases of policosanol on the lipid profile of patients with type II hypercholesterolaemia and tolerability to treatment. Int J Clin Pharmacol Res 1994;14(1):27-33

- 7 Canetti M, Moreira M, Mas R, Illnait J, Fernandez L, Fernandez J, Diaz E, Castano G. A two-year study on the efficacy and tolerability of policosanol in patients with type II hyperlipoproteinaemia. Int J Clin Pharmacol Res 1995;15(4):159-65

- 8 Torres O, Agramonte AJ, Illnait J, Mas Ferreiro R, Fernandez L, Fernandez JC. Treatment of hypercholesterolemia in NIDDM with policosanol. Diabetes Care 1995 Mar;18(3):393-7

- 9 Batista J, Stusser R, Saez F, Perez B. Effect of policosanol on hyperlipidemia and coronary heart disease in middle-aged patients. A 14-month pilot study. Int J Clin Pharmacol Ther 1996 Mar;34(3):134-7

- 10 Mas R, Castano G, Illnait J, Fernandez L, Fernandez J, Aleman C, Pontigas V, Lescay M. Effects of policosanol in patients with type II hypercholesterolemia and additional coronary risk factors. Clin Pharmacol Ther 1999 Apr;65(4):439-47

- 11 Castano G, Mas R, Fernandez L, Fernandez JC, Illnait J, Lopez LE, Alvarez E. Effects of policosanol on postmenopausal women with type II hypercholesterolemia. Gynecol Endocrinol 2000 Jun;14(3):187-95

- 12 Castano G, Mas R, Fernandez JC, Illnait J, Fernandez L, Alvarez E. Effects of policosanol in older patients with type II hypercholesterolemia and high coronary risk. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001 Mar;56(3):M186-92

- 13 Prat H, Roman O, Pino E. [Comparative effects of policosanol and two HMG-CoA reductase inhibitors on type II hypercholesterolemia]. Rev Med Chil 1999 Mar;127(3):286-94

- 14 Alcocer L, Fernandez L, Campos E, Mas R. A comparative study of policosanol Versus acipimox in patients with type II hypercholesterolemia. Int J Tissue React 1999;21(3):85-92

- 15 Castano G, Mas R, Arruzazabala ML, Noa M, Illnait J, Fernandez JC, Molina V, Menendez A. Effects of policosanol and pravastatin on lipid profile, platelet aggregation and endothelemia in older hypercholesterolemic patients. Int J Clin Pharmacol Res 1999;19(4):105-16