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01-11-2002

LES CELLULES SOUCHES : des applications cliniques multiples

La recherche sur les cellules souches, adultes ou embryonnaires, soulève de grands espoirs dans le domaine de la médecine et de la lutte contre le vieillissement et les maladies qui l'accompagnent. L'utilisation des cellules embryonnaires fait l'objet de grands débats d'éthique partout dans le monde et n'est pas autorisée dans tous les pays. Elle est interdite en France.

Les cellules souches humaines ont été isolées, cultivées et différenciées pour la première fois en 1998 sur embryon. Selon leur origine, on en distingue différents types :
- les cellules totipotentes obtenues dans les quatre premiers jours de croissance de l'embryon, les seules à permettre le développement d'un être humain,
- les cellules souches pluri-potentes obtenues à partir du blastocyste qui ont pour vocation de former tous les tissus de l'organisme,
- les cellules souches multipotentes présentes dans l'organisme adulte qui sont à l'origine de plusieurs types de cellules différenciées,
- les cellules souches unipotentes qui ne donnent qu'un seul type de cellules différenciées.

Les cellules souches adultes

Les cellules souches sont naturellement présentes dans les organes et permettent une régénération des cellules.
Dans certains tissus, les cellules sont constamment renouvelées. Leurs cellules souches produisent des cellules différenciées pour remplacer les cellules dont le temps de survie est dépassé. Les globules rouges, les transporteurs de l'oxygène du corps, ne vivent que 120 jours. Ils sont constamment remplacés par de nouvelles cellules formées à partir de cellules souches de la moelle épinière. Dans le système digestif, des cellules souches intestinales se différencient constamment en cellules qui tapissent l'intestin, remplaçant celles qui ont été perdues. Des cellules souches cutanées fabriquent la peau, d'autres, dans les follicules, fabriquent les cheveux. Des cellules souches produisent un vaste éventail de cellules immunitaires qui se différencient en cellules immunitaires adultes en réponse à des signaux spécifiques émis par des substances comme des hormones dont les niveaux sont augmentés au cours des infections et des inflammations.

C'est aussi grâce à des cellules souches que, par exemple, le foie peut se reconstituer après une hépatectomie partielle (ablation), que les fibres musculaires peuvent être régénérées pendant une certaine période de la vie chez des enfants atteints de maladies neuromusculaires ou que des lésions de la peau peuvent être guéries.

L'intérêt des cellules souches hémato-poïétiques dans le traitement des maladies hématologiques a déjà été prouvé. Dans ce cas, on utilise des cellules souches issues de la moelle osseuse, du sang périphérique ou placentaire.
Les cellules souches dans la moelle osseuse permettent de régénérer l'ensemble des lignées sanguines à partir de la moelle osseuse. Ce processus est à la base des greffes de moelle osseuse réalisées après les traitements de cancers par chimiothérapie qui peuvent détruire l'ensemble des lignées sanguines. Dans ce cas, les cellules de la moelle osseuse peuvent provenir d'un donneur compatible avec le malade. Elles sont prélevées au niveau des os des crêtes iliaques et conservées en attendant la fin de la chimiothérapie. Par la suite, une fois réinjectées au patient par voie sanguine, ces cellules sont capables de recoloniser la moelle osseuse et de redonner naissance à toutes les lignées sanguines.

On se sert également de façon courante des cellules souches de l'épiderme pour réaliser des greffes de peau. Certaines pathologies cutanées comme les brûlures étendues sont ainsi soignées grâce à des cellules souches de la peau. Des fragments de peau saine sont prélevés sur la personne brûlée ou sur un donneur lorsqu'un prélèvement de surface suffisante s'avère impossible sur la personne brûlée. Les cellules sont ensuite cultivées in vitro. Une fois amplifiées, ces cellules reconstituent un tissu épidermique proche de la peau, de surface plus importante qu'au départ et qui peut donc être greffé sur les zones à traiter.

La recherche sur les cellules souches adultes

Il y a encore peu de temps, on croyait que les cellules souches ne pouvaient être utilisées que pour développer un tissu de type identique à celui dont elles étaient originaires. Ainsi, on pensait que l'on pouvait fabriquer des cellules sanguines uniquement à partir de cellules souches de moelle épinière, de la peau à partir de cellules souches de peau et ainsi de suite. On pensait également que les cellules souches adultes pouvaient être dérivées d'un nombre très limité de sources et qu'elles étaient difficiles à isoler et à développer en culture cellulaire.
Aujourd'hui, il est reconnu que les cellules souches adultes peuvent être obtenues de différentes sources comme le système nerveux central, les muscles squelettiques, le pancréas ou même la graisse. De plus, les scientifiques ont réussi à isoler et à cultiver des cellules souches adultes beaucoup plus facilement qu'on ne le prévoyait auparavant.

Le Dr Fred Gage et ses collègues1, au Laboratoire de génétique du Salk Institute à La Jolla, en Californie, sont parvenus à extraire des cellules souches de différentes régions de cerveaux post-mortem prélevés sur des patients décédés et à les faire se développer.

Des travaux récents ont montré que des cellules souches adultes sont capables, sous certaines conditions et une fois réimplantées dans un autre organe, d'acquérir les caractéristiques de ce nouvel environnement. Ces cellules sont donc douées de plasticité. Ces découvertes ont ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Des études récentes ont ainsi montré que les cellules de la moelle épinière peuvent être transformées en d'autres types de tissus comme des cellules sanguines et qu'elles ont un potentiel pour le traitement de toute une variété de maladies.

Dans une étude, des chercheurs du Collège de Médecine de Baylor ont transplanté des cellules souches purifiées de moelle épinière d'une souris donneuse adulte dans la moelle épinière de souris mortellement irradiées. Les cellules transplantées ont régénéré le système hématopoiétique des bénéficiaires. Elles ont ensuite migré dans les myofibres cardiaques où elles ont aidé à régénérer le cœur qui avait souffert de dommages ischémiques causés par l'occlusion de l'artère coronaire et la reperfusion.

Dans une autre étude au Collège Médical de New-York, des scientifiques ont injecté des cellules de moelle épinière de souris donneuses dans la paroi contractile du cœur de souris réceptrices qui avait été endommagé par ischémie. Après neuf jours, ils ont trouvé des tissus cardiaques nouvellement formés dans 68% des infarctus.

Des chercheurs français2 ont travaillé sur une étude de thérapie cellulaire pour le traitement de l'insuffisance cardiaque par transplantation de myoblastes autologues.

Les myoblastes, cellules souches musculaires adultes, proviennent d'un fragment du muscle squelettique de la cuisse. Prélevées chez des patients souffrant d'une insuffisance cardiaque sévère, les cellules cultivées ont été réimplantées dans la zone infarcie du cœur de ces patients. Une partie de ces cellules ont survécu dans leur territoire d'implantation et la contractilité du myocarde des patients qui bénéficiaient également d'un pontage coronarien a été améliorée. Ce premier succès de greffe de cellules musculaires est encourageant pour la poursuite de travaux de recherche sur la transplantation de myoblastes dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker.

A l'Université de Humboldt, en Allemagne, des scientifiques ont trouvé que des cellules de moelle épinière transplantées dans des souris pourraient générer des cellules de Purkinje développées et fonctionnelles dans le cerveau. Les cellules de Purkinje sont de vastes neurones qui sécrètent le neurotransmetteur GABA dans le cervelet, une région du cerveau impliquée dans le mouvement et la coordination.

Des scientifiques de l'école de médecine de l'Université de Yale ont dérivé plusieurs types de cellules somatiques de souris d'une unique cellule souche transplantée de moelle épinière. Des cellules du système gastro-intestinal, des poumons et de la peau étaient au nombre des types de cellules générées. Ils ont émis la théorie que ces cellules dérivées avaient été «appelées» sur le site de la blessure par des facteurs qu'il avait lui-même sécrétés.

L'intérêt du travail sur les cellules souches adultes repose sur le fait que, prélevées sur le patient puis différenciées et multipliées in vitro, ces cellules pourraient être réimplantées : Cela donnerait une greffe autologue supprimant les problèmes d'immuno-compatibilité.

Cependant, le travail sur les cellules souches adultes multipotentes ne semble pas tout résoudre. En l'état actuel des connaissances, les moyens de multiplier tous les types cellulaires en quantité suffisante et dans des délais rapides, ne sont pas encore bien connus.

Les cellules souches embryonnaires présentent, par rapport aux cellules souches adultes, des avantages importants, reconnus par la plupart des chercheurs en biologie et en médecine.

Les cellules souches embryonnaires

Au niveau mondial, le développement des recherches sur les cellules souches embryonnaires est considérable.

Après fécondation, la cellule issue de la fusion du gamète mâle (spermatozoïde) et femelle (ovocyte) se divise en deux cellules (stade 2), puis en quatre cellules (stade 4).

Des expériences chez l'animal ont montré qu'une cellule prélevée, au cours de ces deux stades et placée dans des conditions adaptées, est capable de redonner un embryon complet. Ces cellules sont définies comme cellules souches embryonnaires et sont caractérisées par leur totipotence ou pluripotence. Cela veut dire qu'elles ne sont pas encore différenciées et qu'elles peuvent se ramifier pour former tous les types de cellules nécessaires à la médecine.

Les cellules souches embryonnaires issues d'un embryon cloné ont un avantage important sur les cellules adultes. Les cellules, les tissus et les organes générés à partir des cellules souches clonées seront immunologiquement pratiquement identiques aux cellules du donneur à partir desquelles l'embryon a été créé. Cela permettrait de les transplanter chez le donneur sans avoir de problèmes de rejet. Il sera également possible de réaliser des modifications génétiques sur ces cellules pour corriger certains défauts.

Actuellement, les transplantations nécessitent généralement l'administration pendant une longue durée de médicaments toxiques et onéreux comme la cyclosporine pour empêcher le rejet du tissu ou de l'organe transplanté. Bien qu'il puisse devenir possible de cultiver des tissus issus de cellules souches adultes provenant de patients spécifiques pouvant ensuite être transplantés dans ces patients sans problème de rejet, cela risque de ne pas marcher aussi bien qu'avec des cellules embryonnaires clonées.

Les cellules souches embryonnaires pourraient provenir de différentes sources :

- d'embryons surnuméraires issus de procréation médicalement assistée (fécondation in vitro) et pour lesquels aucun projet parental n'a été maintenu par le couple,
- d'un clonage thérapeutique, technique dans laquelle le noyau d'une cellule, prélevé par exemple chez le malade à soigner, serait introduit dans le cytoplasme d'un ovocyte dont le noyau a préalablement été éliminé. Le cytoplasme de l'ovocyte apporterait les informations indispensables pour déclencher le processus de la blastogenèse tandis que le noyau introduit apporterait le matériel génétique du malade à traiter.

De nombreuses équipes travaillent sur ces cellules souches embryonnaires animales et humaines dans les pays où la législation l'autorise actuellement. L'utilisation des cellules souches embryonnaires humaines pose de nombreux problèmes éthiques et pour cette raison, la législation française n'en autorise actuellement pas l'emploi.

David Bilmore, lauréat du prix Nobel, résume ainsi les avantages des cellules souches embryonnaires : «On a suggéré que des tissus adultes pourraient fournir une source alternative de cellules souches. C'est simplement faux. Les tissus adultes ne sont pas connus pour avoir des cellules ayant le potentiel de devenir toutes les parties du corps. Chez l'adulte, certains tissus comme la peau, le sang ou le cerveau contiennent des types spécialisés de cellules souches mais ce ne sont pas des cellules génériques avec des propriétés similaires à celles issus d'embryons.»
Un autre avantage des cellules souches embryonnaires est qu'elles peuvent être modifiées plus facilement que des cellules adultes. Le « ciblage d'un gène » est un type de modification qui pourrait permettre à ces cellules de «guérir» des mutations dans des gènes responsables de maladies et contribuant au vieillissement. Ces applications potentielles de traitement des gènes via des cellules souches pourraient apporter une résistance aux chimio et radiothérapies, renforcer la réponse immunitaire aux tumeurs et induire la tolérance à la transplantation de tissus et d'organes provenant d'autres espèces3.

Un troisième avantage des cellules souches embryonnaires est qu'elles se multiplient beaucoup plus facilement en culture de tissu que des cellules adultes.

La recherche sur les cellules souches embryonnaires

La recherche sur les cellules souches embryonnaires est en retard de près d'une décennie sur celle portant sur les cellules souches adultes. La première démonstration4 que des cellules souches embryonnaires humaines pouvaient être cultivées a été faite à Madison, à l'Université du Wisconsin, à la fin de 1998. Dans cette première publication, la preuve a été faite qu'elles peuvent se différencier en peau, en neurones, en cellules musculaires cardiaques et en toutes les sortes de cellules différentes de l'organisme. Dans ce travail initial, la différenciation était aléatoire. Les cellules étaient autorisées soit à se différencier n'importe comment ou elles étaient injectées à des souris ayant un système immunitaire défaillant. Les souris ne pouvant rejeter les tissus humains à l'intérieur d'elles, les cellules ont grandi en ce que l'on appelle un teratoma qui est un conglomérat de différents types de cellules et de tissus.

Récemment, des scientifiques de l'Université de Hadassah à Jérusalem ont développé à partir de cellules souches embryonnaires des précurseurs neuraux qui ont ensuite été incités à se développer (in vitro) en neurones matures, astrocytes et oligodendrocytes. Quand5 ces cellules furent transplantées dans les cerveaux de souriceaux nouveau-nés, elles ont migré dans différentes régions en réponse à des directives normales de développement.

Lorsque6 des chercheurs de l'Université du Wisconsin transplantent des précurseurs neuraux de cellules souches embryonnaires humaines dans le cerveau de 22 souriceaux nouveau-nés, ils constatent, une à quatre semaines plus tard, que les nouveaux neurones matures et les cellules gliales ont été incorporés dans différentes régions du cerveau de 19 des souris.

Les nouvelles cellules humaines ne se distinguaient pas morphologiquement des cellules des animaux receveurs. Elles pouvaient seulement être détectées en utilisant des marqueurs spécifiques de l'homme.
Des scientifiques de l'Université de Hebrew à Jérusalem ont trouvé que l'acide rétinoïque, un analogue de la vitamine A, et le facteur de croissance nerveuse bêta induisaient tous les deux in vitro la croissance de neurones à partir de cellules souches embryonnaires. Ils ont aussi montré que l'acide rétinoïque favorisait la croissance de neurones matures avec des récepteurs pour les neurotransmetteurs dopamine et sérotonine. Les résultats de cette étude suggèrent de nouvelles méthodes de production de grandes quantités de neurones en culture pour le possible remplacement de neurones perdus au cours d'un traumatisme ou de la dégénération du système nerveux central chez l'homme7.

Quel peut être l'impact des recherches sur les cellules souches ?

Les applications cliniques potentielles d'un succès des cultures de cellules souches embryonnaires humaines sont vastes. Une application immédiate est l'évaluation de médicaments. Des lignes de cellules humaines pleinement matures pourraient permettre de tester la toxicité de médicaments sur différents types de tissus. Les cellules embryonnaires humaines cultivées ressemblant à des embryons humains en développement, elles pourraient être utilisées pour identifier les médicaments qui peuvent interférer au cours de la grossesse avec un développement embryonnaire normal.

De grandes quantités de cellules saines, exemptes de toute maladie, pourraient être produites et utilisées pour des transplantations et apporter l'espoir à des patients atteints de toute une variété de maladies.
Des cellules du pancréas qui produisent l'insuline pourraient être développées pour traiter le diabète, des implants de cellules nerveuses pour réparer les lésions dans des régions spécifiques du cerveau et soigner la maladie de parkinson, des congestions cérébrales et des patients atteints de démences incluant la maladie d'Alzheimer. Des cellules pourraient être différenciées en cellules hépatiques ou rénales pour réparer des organes malades et endommagés. Des cellules embryonnaires pourraient être exposées à des substances qui les incitent à produire les nombreuses cellules que l'on trouve dans le sang et apporter une alternative possible aux greffes de moelle osseuse.


Références :
1 Oalmer TD et al., Progenitor cells from human brain after death. Nature, 411:42-43 May 3 (2001)
2 El Oakley RM et al., Myocyte transplantation for cardiac repair: a few good cells can mend a broken heart. Annals of Thoracic Surgery, 71:1724-1733 (2001).
3 Stanworth SJ et al., Stem cells : progress in research and edging towards the clinical setting. Clinical Medicine, 1:5:378-382, Sept/Oct (2001)
4 Thomson JA et al., Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science 282:1145-47 (1998)

5 Reubinoff BE et al., Neural progenitors from human embryonic stem cells. Nat Biotechnol, 19:12:1134-1140, Dec (2001)
6 Zhang S-C et al., in vitro differentiation of transportable neural precursors from human embryonic stem cells. Nat Biotechnol. 19:12:1129-1133, Dec (2001).
7 Schuldiner M et al. Induced neuronal differentiation of human embryonic stem cells. Brain Research, 913:2:201-205, sept 21 (2001).
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