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05-12-2016

La glicazione, un fenomeno sconosciuto dell'invecchiamento

glicazione La glicazione è il terzo e il meno conosciuto dei meccanismi fondamentali dell'invecchiamento dopo l'ossidazione e il declino ormonale. Non siamo solo minacciati dall'irrancidimento e dall'atrofia ghiandolare, ma anche dall'insidiosa caramellizzazione delle nostre proteine derivante da livelli di glucosio nel sangue cronicamente elevati. La glicazione o glicosilazione non enzimatica è entrata con discrezione nel mondo della medicina grazie ad alcuni test di valutazione del livello di emoglobina glicata (HbA1c), solitamente usati come marcatori dell'iperglicemia, nell'ambito della supervisione dell'equilibrio del diabete. Alcuni studi degli ultimi 20 anni mostrano che le proteine glicate, note anche come prodotti di glicazione avanzata o AGE (Advanced Glycosylation End products), hanno un ruolo importante nel rilevamento delle lesioni cellulari e tissutali del diabete, dell'invecchiamento vascolare e dell'insufficienza renale. Gli integratori alimentari, in particolare a base di carnosina, possono aiutare a prevenire questo fenomeno.

Biochimica della glicazione

Si tratta di una classe chimica separata, derivante dalla fissazione di uno zucchero riducente (glucosio o fruttosio) o di un aldeide sui residui amminici della proteina, soprattutto la lisina e la funzione ammino N-terminale (il radicale NH2). Questa reazione, molto dipendente dal tempo di esposizione allo zucchero e dalla concentrazione di glucosio nel sangue, si svolge senza partecipazione enzimatica e forma un prodotto denominato base di Schiff.

Dopo questa prima fase, si verifica spesso un riarrangiamento molecolare, denominato riarrangiamento di Amadori. Si tratta sia di un cambiamento di conformazione spaziale (isomerizzazione) della base di Schiff, sia della fissazione sulla funzione ammina di una proteina di uno zucchero ossidato tramite reazione radicolare. Questo riarrangiamento è reversibile tramite idrolisi chimica. La velocità di formazione di questi prodotti di Amadori è proporzionale alla concentrazione di zucchero.

Questo riarrangiamento è seguito da una reazione più complessa, denominata reazione di Maillard. Porta alla formazione degli AGE, noti più comunemente con il termine di prodotti di Maillard, in memoria dello scopritore di questi composti. La velocità di formazione di questi composti è indipendente dalla concentrazione di zucchero dell'ambiente, ma dipende dalla durata dell'iperglicemia (dell'eccesso di zucchero) e dal livello di turnover proteico.

Se le prime due fasi si stabilizzano ad un livello e possono essere invertite a seconda del livello glicemico, la terza è irreversibile e progredisce indipendentemente dal livello glicemico. Genera dei composti reattivi responsabili dell'invecchiamento tissutale. Così, Lyons ha mostrato gli effetti benefici dopo quattro mesi con un miglioramento del controllo glicemico sui prodotti di glicazione precoci del collagene cutaneo, ma la mancanza di reversibilità sui prodotti finali di glicazione. Inoltre, i prodotti così formati non possono più essere distrutti, né liberati dalla cellula. Le nostre cellule sono dotate, infatti, di un piccolo organo denominato proteasoma, che distrugge le proteine tagliandole in numerosi peptidi di 9-12 amminoacidi non dannosi. Ma il proteasoma non può distruggere le proteine glicate. Questi prodotti si accumulano quindi nella cellula senza che possa liberarsene. Gradualmente, queste sostanze causano una disfunzione del metabolismo cellulare e finiscono per causarne la morte. Questi prodotti sono dei composti aromatici, colorati con una pigmentazione marrone, fluorescenti e antigenici.

La glicazione, un fenomeno culinario

La velocità di reazione è direttamente proporzionale alla temperatura e alla quantità di prodotti di Amadori formati. Quando si riscaldano degli alimenti ad alta temperatura (> 100° C ma soprattutto >180° C), nella cottura al forno o in padella, si parla di degradazione di Strecker. Si tratta di una distruzione autocatalitica delle proteine glicate che porta ai prodotti di Maillard che conferiscono l'aspetto "arrostito" e "profumato" all'alimento. Le parti arrostite non dovrebbero essere consumate, poiché inquinano l'organismo che non può più liberarsene così come non può eliminare i danni causati dal tabacco. Il consumo di una bistecca di carne ben grigliata equivale, in termini di tossicità, praticamente a quella del consumo di 1000 sigarette. Non deve quindi sorprendere il fatto che l'incidenza del cancro all'apparato digerente sia correlata al consumo di carne alla griglia. Le verdure alla griglia sono meno tossiche, ma sono comunque da evitare.

Le conseguenze della glicazione

Le conseguenze della glicazione delle proteine sono molteplici. Glicate, le proteine perdono alcune delle loro proprietà. Questo cambiamento ha delle conseguenze significative sul metabolismo e sulle funzioni cellulari. Le proteine plasmatiche circolanti possono essere glicate. La glicazione colpisce soprattutto l'albumina, l'insulina e le immunoglobuline.

La glicazione altera le attività enzimatiche sia per la presenza di un residuo di lisina glicata in prossimità del sito attivo dell'enzima sia per il cambiamento conformazionale correlato alla reticolazione. Gli enzimi principalmente colpiti sono l'enzima antiossidante, superossido dismutasi (SOD) plasmatico con rame-zinco e un enzima di disintossicazione dell'alcol, l'alcol deidrogenasi epatico. La glicazione altera il legame di molecole di regolazione, come il 2-3-difosfoglicerato (DPG) sull'emoglobina, sull'eparina e sull'antitrombina III (cascata della coagulazione). L'integrazione con vitamina B6 sembra correggere i disturbi di affinità dell'emoglobina con l'ossigeno opponendosi alla glicazione dell'emoglobina. L'emoglobina glicata (HbA1c) rappresenta il 4,2% dell'emoglobina totale nel soggetto sano e il 7,5% nel soggetto diabetico.

La glicazione forma degli aggregati tra le proteine: un primo meccanismo è l'esposizione e l'ossidazione dei gruppi solforati SH in ponti disolfuro. L'altro è la formazione di legami covalenti tra i prodotti finali di glicazione. Ciò contribuisce all'eccesso di permeabilità vascolare e all'opacizzazione del cristallino. Una terza modalità è la raccolta covalente di proteine plasmatiche a livello di gruppi reattivi generati tramite la glicazione, favorendo i depositi di albumina, di immunoglobuline G (d'IgG) e di complemento e delle lipoproteine LDL nelle pareti arteriose.

La glicazione delle proteine delle pareti vascolari fa perdere loro alcune delle proprietà meccaniche e le rende resistenti agli enzimi necessari per il rimodellamento delle pareti. Contribuisce così all'irreversibilità dell'ispessimento della parete arteriosa. Riduce la fluidità di membrana e riduce la probabilità di proteolisi. I cambiamenti strutturali sono all'origine di perdite dell'albumina nelle urine (microalbuminuria). I cambiamenti dei domini di legame alle cellule e le perturbazioni dell'assemblaggio tra le molecole, riducendo l'adesione delle cellule endoteliali, favoriscono una proliferazione cellulare anomala. Le alterazioni del fibrinogeno e della fibrina favoriscono i depositi vascolari di fibrina e la proliferazione delle fibre muscolari lisce. Le perturbazioni delle proprietà dell'elastina, riducono l'elasticità dei grandi vasi, alzano la filtrazione attraverso la carotide e provocano un difetto di vasodilatazione.

La glicazione perturba la funzione degli acidi nucleici (DNA). Tale fenomeno è incriminato per alcune rotture cromosomiche, un danneggiamento dei processi di riparazione, replicazione e trascrizione, nella senescenza cellulare e la genesi delle malformazioni congenite in caso di gravidanza diabetica.

La glicazione altera l'immunogenicità che, se è ridotta per i prodotti di Amadori, sembra invece aumentata per i prodotti finali di glicazione, contro cui degli autoanticorpi, in modo particolare gli IgA, sono stati evidenziati in pazienti diabetici. Inoltre, si osserva una riduzione del potere degli anticorpi delle immunoglobuline G (IgG) glicate.

La glicazione è responsabile di anomalie di riconoscimento dei segnali molecolari e dell'endocitosi (internalizzazione da parte delle cellule di corpi estranei). La glicazione delle lipoproteine LDL ne riduce l'assorbimento da parte dei recettori normali. Si osserva anche una riduzione del legame delle lipoproteine HDL glicate e delle lipoparticelle AI (LPAI) glicate: ne deriva una riduzione dell'efflusso di colesterolo; in altre parole, si riduce la possibilità di ritorno del colesterolo. A livello dei macrofagi, la glicazione delle LDL e delle HDL 3 è responsabile di un aumento della sintesi di esteri del colesterolo. Tutto ciò favorisce l'ipercolesterolomia. Le lipoproteine glicate sono rapidamente captate da alcuni recettori e sono degli attivatori cellulari.

Effetti generali dei prodotti di glicazione

A livello del macrofago, delle cellule endoteliali, delle fibre muscolari lisce e dei fibroblasti (cellule fibrose), esiste un recettore specifico dei prodotti finali di glicazione (AGE) denominato RAGE (Receptor.of Advanced Glycosylation End products). Si distingue dai recettori scavenger (che captano le LDL ossidate). La sua espressione è inibita dall'insulina e aumentata dal TNF (Tumor Necrosis Factor). Il legame delle AGE ai recettori RAGE delle cellule porta a degli stati cellulari denominati "attivi": provoca la formazione di radicali liberi, di potenti ossidanti responsabili di numerosi effetti deleteri; stimola l'espressione delle molecole di adesione e determina un'attività procoagulante; induce la secrezione di messaggeri extracellulari, soprattutto delle citochine (TNF alfa, interleuchina 1, interferone) e dei fattori di crescita (PDGF, IGF-1, VEGF). La secrezione eccessiva del fattore di crescita dell'endotelio vascolare, il VEGF (Vascular Endothelium Groth Factor) è comunque considerata come responsabile della retinopatia diabetica. Tutti questi messaggeri possono essere il punto di partenza non solo di una reazione infiammatoria, ma anche di un danno vascolare e neuronale.

I PRODOTTI CHE PREVENGONO LA FORMAZIONE DEGLI AGE

Sembra chiaro che la patogenicità della glicazione proteica sia dovuta ai prodotti finali di glicazione. Gli interventi farmacologici e nutrizionali devono quindi situarsi a monte e bloccare i siti reattivi a livello dei prodotti di Amadori

L'aminoguanidina
L'aminoguanidina è una sostanza farmaceutica derivata dalla guanidina commercializzata da una decina di anni. Si lega ai prodotti precoci di glicazione formando un composto areattivo, inadatto alla reticolazione. L'aminoguanidina, a livello della retina, previene la formazione degli AGE nei microvasi, la formazione dei micro aneurismi e inibisce lo sviluppo della retinopatia diabetica . A livello del rene, previene la formazione degli AGE nei glomeruli e riduce del 90% l'escrezione di albumina nei pazienti diabetici. A livello dei neuroni, previene l'insorgenza della neuropatia diabetica prevenendo la riduzione della velocità di conduzione degli impulsi nervosi, normalizzando l'ampiezza del potenziale di azione di questo impulso e normalizzando il flusso sanguigno che arriva ai nervi periferici. Infine, l'aminoguanidina migliora l'elasticità delle arterie.

La carnosina
La carnosina (o L-carnosina) è nota da oltre un secolo. Le sue proprietà di prevenzione dell'invecchiamento sono state recentemente dimostrate. La carnosina è il dipeptide beta-alanil-L-istidina (combinazione di due amminoacidi). Si tratta di una molecola naturale presente nel muscolo scheletrico e nel cervello. Si forma sotto l'azione della carnosina sintetasi che crea un ponte tra i due amminoacidi alanina e istidina. La sua concentrazione nei tessuti deriva dall'equilibrio tra la sua sintesi tramite la carnosina sintetasi e l'inattivazione tramite la carnosinasi. Dei livelli elevati di carnosina sono presenti nelle cellule di lunga durata (come i neuroni). La concentrazione di carnosina muscolare è correlata positivamente con la longevità, il che lo rende un biomarcatore potenziale dell'invecchiamento. Il livello è elevato nei muscoli che si contraggono attivamente e basso in alcuni casi di malattie muscolari come la distrofia di Duchenne. La concentrazione muscolare diminuisce con l'età, il che è sicuramente a favore di un'integrazione con carnosina nel corso dell'invecchiamento.

L'effetto più importante è l'antiglicazione. La carnosina reagisce con gli zuccheri come il glucosio, il galattosio e il diidrossiacetone per formare la carnosina glicata. Di questi tre zuccheri, il più reattivo è il diidrossiacetone. La carnosina reagisce con il diidrossiacetone più rapidamente che con la lisina, suggerendo che questo dipeptide entra in competizione con altre fonti di amminoacidi per la glicazione. Inoltre la carnosina inattiva le proteine glicate dal diidrossiacetone. Così, la carnosina permette di ridurre la glicazione proteica e la formazione degli AGE. Questi risultati sono stati mostrati con dei livelli elevati di carnosina, dello stesso ordine di grandezza della concentrazione di zucchero o amminoacidi. La carnosina migliora il riconoscimento degli AGE dal recettore macrofagico. La concentrazione di carnosina necessaria per inibire la glicazione dovrebbe essere dipendente dal livello di zucchero. In presenza di carnosina, la formazione di lipofuscina (un pigmento fluorescente lipoperossido legato all'età) non è a scapito di una proteina, ma della carnosina. La carnosina è un antiossidante che protegge e stabilizza la membrana cellulare, così come la vitamina E. Inoltre, l'integrazione con carnosina aumenta il livello di vitamina E. La carnosina sarebbe efficace non solo nella prevenzione, ma anche nella terapia. La malondialdeide (MDA), un prodotto finale della lipoperossidazione, altamente reattivo, è bloccata dalla carnosina. Inattivando la MDA, si sacrifica per proteggere gli amminoacidi delle proteine muscolari. La lipofuscina così formata è generalmente inattiva. Dei livelli elevati di radicali liberi e di tossine hanno potuto essere inattivati tramite l'integrazione con carnosina. I prodotti di glicazione ottenuti con la lisina e l'arginina sono mutagenici (promotori del cancro), mentre quelli ottenuti con l'istidina e la carnosina non lo sono. La carnosina glicata è priva di tossicità per l'organismo che è in grado di eliminarla.

In casi di cataratte in animali, la concentrazione con carnosina nel cristallino era ridotta. La diminuzione della concentrazione di carnosina era correlata con la gravità della cataratta. Alcuni conigli, che seguivano una dieta ricca di colesterolo, erano protetti dalla formazione di placche aterosclerotiche e dalla cataratta se si somministrava loro un'integratore di carnosina. L'assunzione di questo integratore da parte di ratti diabetici e da parte di cani ha ridotto la formazione della cataratta. L'attività della carnosina è stata mostrata equivalente a quella dell'aminoguanidina, sopra descritta.

La carnosina svolge un ruolo nella neurotrasmissione. È un chelante di metalli ionico, che modula l'attività enzimatica. Possiede delle proprietà antitumorali, il che lo rende un agente potenzialmente benefico per la prevenzione del cancro. Stimola la maturazione delle cellule immunocompetenti e riduce l'infiammazione. Favorisce la cicatrizzazione delle ferite e protegge contro i danni delle radiazioni. In uno studio in vitro, la carnosina prolunga la durata di vita dei fibroblasti cutanei e rivitalizza le cellule con una senescenza avanzata che hanno una capacità proliferativa più limitata con l'età. Le potenziali applicazioni sono il trattamento delle ustioni e delle ferite secondarie a un'operazione chirurgica, in particolare, negli anziani. Riduce le ulcere gastriche (in modo particolare quando l'ulcera è legata allo stress) prevenendo la formazione dell'ulcera e aiutandola a cicatrizzare. Il trattamento con la carnosina previene o riduce i danni cellulari indotti dalla proteina beta-amiloide, bloccando e inattivando contemporaneamente gli AGE e la proteina beta-amiloide stessa, rendendola un protettore dalla malattia di Alzheimer.

In uno studio preliminare, l'assunzione giornaliera di carnosina da parte di 20 volontari sani per 1-4 mesi non ha provocato alcun effetto collaterale; tuttavia, la metà dei soggetti ha notato un miglioramento dell'aspetto del viso, della resistenza muscolare o del benessere generale, o anche, per alcuni, del sonno e della libido. Questi benefici sono comparsi in breve lasso di tempo, laddove gli effetti attesi di prevenzione dell'invecchiamento lo sarebbero solo con un'integrazione a lungo termine.

Conclusione

La glicazione è un fenomeno ubiquitario coinvolto nell'invecchiamento. Anche i prodotti di Maillard o derivanti dalla glicazione sono coinvolti nello sviluppo di diverse malattie come la cataratta. Sono responsabili delle complicanze del diabete soprattutto delle microangiopatie e della nefropatia.

Attualmente, salvo che si tenga bene sotto controllo a lungo termine l'equilibrio glicemico e si riducail più possibile il consumo di prodotti arrostiti, le uniche sostanze che ci permettono di lottare efficacemente contro gli effetti deleteri degli AGE sono l'aminoguanidina, un inibitore chimico ben documentato della glicazione, e la carnosina, una molecola naturale priva di tossicità nota da più di un secolo. In effetti, la carnosina è tanto potente quanto l'aminoguanidina. Interviene a livello delle prime fasi del processo di glicazione per formare dei prodotti non dannosi e rapidamente eliminati. La carnosina rappresenta una nuova molecola nella lotta contro l'invecchiamento e, in particolare, un trattamento delle malattie degenerative, soprattutto per i gruppi di pazienti come i diabetici che presentano un'accelerazione dei processi degenerativi. Inoltre sembra interessante come aiuto nel trattamento dell'ulcera e delle ferite.
Bibliografia

WAUTIER Jean-Luc. Les produits de glycations avancée ou produits de Maillard. La Revue du Praticien 1998, 48

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BROWNLEE Michael. Advanced Protein Glycosylation in diabetes and Aging. Ann Rev Med. 1995, 46 : 223-234

TRIGG Tim. Carnosine - Novel strategies to prevent the formation of Advanced Glycation End Productis using Carnosine and Carnosine Stabilizers. http://www.peptech.com/ncs-carn.htm
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