Extract van honingklaver gunstige werking bij oedeem en lymfoedeem

Het gestandaardiseerde extract van honingklaver verlicht op effectieve wijze de klachten bij lymfoedeem en chronische veneuze insufficiëntie. Het belangrijkste bestanddeel coumarine (behoort tot de benzopyronen), is verantwoordelijk voor de oedeembestrijdende werking. Sinds 1960 hebben onderzoeken het belang aangetoond van het extract van honingklaver bij patiënten die lijden aan veneuze insufficiëntie, spataderen, tromboflebitis, aambeien, lymfoedeem van de onderste ledematen of lymfoedeem als gevolg van een borstamputatie.

Melilotus officinalis, ook wel citroengele honingklaver genoemd, is een medicinaal kruid met gele bloemen waarvan de bloemknopjes worden gebruikt vanwege hun ontstekingsremmende eigenschappen en hun beschermende invloed voor het hart- en vaatstelsel. Deze eigenschappen zijn al sinds de Oudheid bekend: Plinius en Galenus schreven al preparaten op basis van honingklaver voor als behandeling van ontstekingen en zwellingen.
Melilotus officinalis wordt in de Franse apothekersboeken genoemd (1989) en in de Britse Botanische apothekersboeken (1996). Positieve monografieën over de bereidingen op basis van meliot zijn gepubliceerd door de European Scientific Cooperative on Phytotherapy (1997), evenals door de Duitse Commissie E voor fythotherapeutische stoffen (maart 1986, 1990)
Melilotus officinalis bevat een groot aantal coumarines, flavonoïdes en terpenoïdes. Het droge extract van melilotus officinalis wordt verkregen uit de gedroogde bloemknopjes van de plant; het gestandaardiseerde extract bevat 18% coumarine.
Coumarine is een natuurlijk aroma dat wordt gebruikt als ondersteuning bij lymfoedeem na een mastectomie (borstamputatie) en als aanvulling bij immobilisatie van ledematen. Het is een lacton (een benzopyron), een cyclische ester die men van oorsprong gebruikte als smaakmaker in het eten. Het is eveneens terug te vinden in tonkabonen en in lavendelolie.

Verschillende werkingsmechanismen

Het gestandaardiseerde extract van Melilotus officinalis wordt gebruikt voor de behandeling van doorbloedingsproblemen die de lymfe- en vaatfuncties aantasten. De werking is gebaseerd op verschillende mechanismen:

- een stimulerende invloed op de lymfewerking in de bloedstroom van de borst bij vrijwillige proefpersonen;
- een intensievere afvoer van de lymfevloeistof doordat het de lymfevaten rechtstreeks stimuleert;
- een stimulerende werking voor de macrofagen, die hun activiteit van fagocytose en proteolyse vergroten;
- een kwalitatieve verbetering en een versnelde functie van de retourfunctie in de aderen;
- een beschermende werking voor de haarvaten.

Het lymfestelsel

De functie van het lymfestelsel is het teveel aan eiwitten en vocht afvoeren dat voortdurend in kleine hoeveelheden vrijkomt uit de bloedstroom. Het verzamelt eveneens bepaalde stoffen die in de weefsels worden aangemaakt plus alle gevaarlijke stoffen die de weefsels binnendringen. Het lymfestelsel bestaat uit een stelsel van kleine haarvaatjes die samenkomen in grotere vaten. Het lymfevocht wordt door de samentrekking van de omringende spieren en door de samentrekking van de vaatwanden in de lymfevaten gepompt. Het lymfestelsel pompt het vocht uiteindelijk weer terug naar de bloedstroom. Wanneer he lymfestelsel niet goed werkt, bijvoorbeeld wanneer het opnemen en afvoeren van het interstitiële vocht niet goed verloopt of de afvoer van eiwitten niet goed gaat, dan ontstaan er chronische beschadigingen die gerelateerd zijn aan lymfoedeem, een oedeemvorm waarbij men een abnormale ophoping van eiwitten ziet.

Vergroot circulatie lymfevocht

Bij in vitrostudies op geïsoleerde mesenteriale vaten van cavia's zorgde een preparaat van een extract van Melilotus officinalis met rutine en pure coumarine voor een stimulerende werking op de spieren, waardoor het ritme van het samentrekken en de tonus van de geïsoleerde lymfevaten toenamen¹.
Hetzelfde preparaat zorgde bij in vivo-studies voor een opmerkelijke toename van de circulatie van het lymfevocht in de grote borstbuis van onder narcose gebrachte honden.².
De versnellende invloed op de lymfecirculatie werd eveneens bestudeerd bij honden en bij de mens middels lymfografie. De intraveneuze toediening van een preparaat op basis van honigklaver bij 10 vrijwillige proefpersonen zorgde voor een toename van de lymfecirculatie in de grote borstbuis, hetgeen de lymfe-stimulerende eigenschappen van dit preparaat en van coumarine bevestigt.³.

De behandeling van lymfoedeem

Bij een lymfoedeem zwellen de armen en benen op door een ophoping van lymfevocht in de interstitiële ruimten, met name in de onderhuidse vetlagen. Dit is het gevolg van een breuk in het lymfestelsel. Het is een abnormale opeenhoping van eiwitten in de weefsels, hetgeen bij een oedeem gepaard gaat met een chronische ontsteking en met fibrose.
We maken bij lymfoedeem onderscheid in drie gradaties:

• gradatie 1 (spontaan omkeerbaar): het oedeem is zichtbaar wanneer men op de huid duwt en neemt af wanneer het getroffen ledemaat omhoog wordt gehouden;
• gradatie 2 (niet spontaan omkeerbaar): wanneer men drukt met de vinger ziet men geen markering meer. Er is fibrose ontstaan: het ledemaat begint op te zwellen en wordt harder. Het oedeem wordt niet minder wanneer men het getroffen ledemaat omhoog legt:
• gradatie 3 (elefantiase): in dat stadium is de zwelling onomkeerbaar. Het ledemaat is meestal erg groot geworden. Het weefsel is hard (fibrose).

Wanneer een lymfoedeem niet wordt behandeld, blijft het eiwitrijke vocht zich ophopen, met als gevolg nog meer zwelling, weefselverharding of fibrose. Hierdoor ontstaat een ideale voedingsbodem voor de ontwikkeling van bacteriën en voor de ontwikkeling van lymfangitis. Ook kan door het uitblijven van een behandeling de functie van het ledemaat afnemen. De huid kan aangetast worden en er kunnen infecties of complicaties met onomkeerbare gevolgen ontstaan.
Benzopyronen zoals coumarine zorgen voor een afname van alle oedeemsoorten met een hoog eiwitgehalte. Ze werken doordat ze macrofagen aanzetten zich te vermeerderen en doordat ze er voor zorgen dat de macrofagen de normale ontbindingsactiviteit van eiwitten verhogen (afbraak van eiwitten in het lymfevocht). Doordat het teveel aan eiwitten wordt opgeruimd, houden de weefsels minder vocht vast en neemt het oedeem af. Dit effect op het eiwitoverschot kan ongeveer 4 uur na de toediening van een benzopyron worden geconstateerd. Het effect houdt maximaal 24 uur aan. De eliminatie van het eiwit- en vochtoverschot begint binnen enkele dagen, maar door de fibrose in de weefsels is het effect meestal pas na zes maanden te zien.
Een groep van 25 vrouwen met lymfoedeem aan een bovenste ledemaat als gevolg van de verwijdering van een deel van de lymfeklieren bij borstkanker kreeg gedurende 12 weken 20 mg honingklaverextract met 20% coumarine. Na 6 weken werd er een opvallende afname geconstateerd van het getroffen ledemaat⁴.
Een andere klinische studie die betrekking had op 21 patiënten was gebaseerd op het volgende schema: 4 van hen behoorden tot de controlegroep, 3 van hen trokken zich terug, 14 van hen ontvingen dagelijks gedurende 6 maanden een gedroogd extract van honingklaver met 8 mg coumarine. Het extract zorgde voor een effectieve vermindering van het lymfoedeem bij 11 van de deelneemsters. De omtrek over de middellijn van de bovenarm was met ongeveer 5% afgenomen ten opzichte van de eerdere waarden⁵.
In een meta-analyse zijn 51 klinische studies onderzocht die uitgevoerd zijn in 8 verschillende landen. In deze studies werden verschillende benzopyronen getest als behandeling voor lymfoedeem. Coumarine was een van de beoordeelde stoffen. In al deze onderzoeken zorgde het orale of plaatselijke gebruik van benzopyronen voor een aanzienlijke vermindering van het lymfoedeem, namelijk tussen de 40 en 71% binnen een jaar⁶. In bijna alle gevallen verminderden de klachten aanzienlijk, evenals de infectie. Daarbij maakte het niet uit of het om een arm of een been met lymfoedeem ging. Door de combinatie van de resultaten van 25 onderzoeken waarbij benzopyronen oraal werden ingenomen, kwam de gemiddelde afname van het oedeem op 36% (1225 patiënten). De afname van elefantiase was minder omvangrijk (-15% in een jaar) dan de afname die men bij graad 1 en 2 zag, maar ook hierbij zag men een duidelijke vermindering ten opzichte van het begin.
In 1993 werden er in Australië, India en China drie onderzoeken gepubliceerd over het gebruik van coumarine bij lymfoedeem. De behandeling zorgde bij lymfoedeem graad 2 aan de arm voor een vermindering van het volume van het oedeem van 2,2% per maand (40% in zes maanden); het lymfoedeem graad 2 in de benen nam met 1,5% per maand af ten opzichte van het oorspronkelijke volume (33% in zes maanden)⁷.
De omvangrijke oedemen bij gevallen van elefantiase namen nog sneller af en de totale afname was nog groter aan het einde van het onderzoek. Dit was mede te verklaren door het feit dat deze oedemen reeds bij aanvang veel omvangrijker waren. Hoewel de afname traag gaat, zorgt coumarine ervoor dat een aandoening die voorheen steeds verder voortschreed (soms zelfs erg snel), nu een aandoening werd die langzaam verbeterde.

Vaatinsufficiëntie

Een oedeem kan ontstaan door een toegenomen filtratie in de haarvaten en onvoldoende resorptie door de venen en het lymfestelsel. Het is een van de belangrijkste symptomen van chronische veneuze insufficiëntie en van spataderen.
Bij ratten die een door formaldehyde opgewekt oedeem hadden in de achterpoten, verminderde een onderhuids ingespoten extract van honingklaver en coumarine het oedeem. De oedeembestrijdende en ontstekingsremmende eigenschappen van coumarine en het extract van honingklaver (12,5 tot 100 mg/kg i.p.) werden onder andere bevestigd in testmodellen, zoals bij door kaolien opgewekte artritis, bij een thermaal oedeem en bij een lymfostatisch oedeem⁸… Een preparaat op basis van honingklaver verbeterde de veneuze en lymfatische doorstroming aanzienlijk bij konijnen met een veneuze stase in de achterpoten.
In twee dubbelblinde studies bij in totaal 414 patiënten met een perifere veneuze insufficiëntie, verbeterde de orale inname van een preparaat op basis van honingklaver de subjectieve klachten (zwaar gevoel, pijn, nachtelijke krampen) en de objectieve klachten van het oedeem.⁹.
Ook is er een vergelijkend onderzoek uitgevoerd bij drie groepen: 20 personen ontvingen dagelijks 200 mg gedroogd extract van honingklaver, 15 personen werden behandeld met ozontherapie en 20 personen kregen een combinatie van beide behandelingen. Na een toediening gedurende 15 dagen van het extract van honingklaver waren bepaald klachten van veneuze insufficiëntie aanzienlijk afgenomen, zoals het oedeem, de nachtelijke krampen en de zware benen¹⁰. Een onderzoek waarbij 1.818 patiënten waren betrokken toonde de gunstige effecten van het honingklaverextract aan (gestandaardiseerd met 0,05%) in combinatie met rutine bij gevallen van veneuze insufficiëntie en bij aderontsteking.^{11, 12}.

Verbetert de doorbloeding

De opmerkelijke toename van de doorbloeding die ontstaat door de inname van het gestandaardiseerde extract van honingklaver is te danken aan de coumarine.
Bij honden is aangetoond dat coumarine in het honingklaverextract (intraveneus 5 mg/kg) de bloeddoorstroming in de haarvaten doet toenemen in de organen en in weefsels zoals het myocard en de dwarsgestreepte spieren. Het had een beschermend effect tegen beschadigingen aan het myocard als gevolg van ischemie¹³.
Honden die na een verstopping van de kransslagaderen gedurende 1 tot 4 weken intraveneus een preparaat toegediend kregen, bleken sneller de collaterale bloedstroom te ontwikkelen. Daarnaast bleken de histologische beschadigingen door de ischemie aan het myocardweefsel minder ernstig te zijn¹⁴.

Farmacokinetiek

Farmacokinetische onderzoeken bij gezonde proefpersonen toonden aan dat coumarine, wanneer het oraal wordt ingenomen, snel en volledig wordt opgenomen, maar dat slechts 2 tot 6% van de intacte vrije vorm de systemische circulatie bereikt. Dit is te wijten aan het feit dat de stof in eerste instantie goed wordt opgenomen (94 tot 99%) en wordt omgezet in 7-hydroxycoumarine en glucuronide.
De halfwaardetijd van coumarine en van 7-hydroxycoumarine is ongeveer een uur. Coumarine en de stofwisselingsproducten van coumarine worden voornamelijk via de urine weer uitgescheiden.

---------------------------------------------------------------------------------

Referenties:
1. Mislin H., Die Wirkung von cumarin aus melilotus officinalis auf di Funktion des Lymphangious Arzneim Forsch, Drug Resear, 21, 852-3 (1971).
2. Foldi M et al., Arztl Forsch. 16, 99 (1962).
3. Bartos V et al., Med. Klin., 65, 1701 (1970).
4. Muraca M.G. et al., I linfedemi degli arti superiori post-mastotectomia. Trattamiento con l'estratto di meliloto officinale, Gazz. Med. Ital., Arch. Sci. Med. 1999, 158: 133-6.
5. Patura G. et al., Linfedema dell arto superiore in pazinti operati per carcinoma della mamella esperienza clinica con estratto cumarinico Melilotus officinalis, Clin. Ter., 1999, 150: 403-8.
6. Casley-Smith J.R., Benzo-pyrones in the treatment of lymphoedema, 1999 March, vol. 16, N01: 31-41.
7. New England Journal of Medicine 329 ; 1993(1158 ; Annals Tropical Medicine Parasitology (1993) 87, 247-258 ; British Medical Journal, 307 (1993) 1037-1040.
8. Földi-Börcsök E. et al., Die antiphlogistische une ödemhemmende Wirkung von cumarin au Melilotus officinalis, Arzneim Forsch., 21, 2025-30 (1971).
9. Borzeix M.G. et al., Arzneim Forsch., 45, 262 (1995).
10. Stefanini L. et al., Trattamento farmacologico e/o balneotherapico dell insufficienza venosa cronica, Gazz. Med. Ital., 1996, 155: 179-85.
11. Leng L.L. et al., Le traitement des varices au cours de la grossesse et dans le post partum. Expérimentation clinique de l'Esberiven, Bordeaux méd., 1974, 7 : 2755-6.
12. Babilliot, Contribution au traitement de l'insuffisance veineuse par Esberiven. Étude multicentrique sur 385 cas, Gaz. méd. fr., 1980, 87 : 3242-6.
13. Kovach A.G.B. et al., Arzneim Forsch., 20, 1630 (1970).
14. Sakai K. et al., Pharmacodyn. 242, 104 (1979).