Die Glykierung, ein verkanntes Phänomen des Alterns

Die Glykierung ist der dritte und am wenigsten bekannte Hauptmechanismus des Alterns, nach der Oxidation und dem Hormonrückgang. Wir sind nicht nur von dem Rost, dem Ranzigwerden und der Drüsenatrophie bedroht, sondern auch von der heimtückischen Karamelisierung unserer Proteine, die das Ergebnis von chronisch hohen Blutzuckerwerten sind. Die Glykierung oder nichtenzymatische Glykosylierung ist diskret in die medizinische Welt eingetreten, dank den Tests, die den Wert des glykierten Hämoglobins (HbA1c), das routinemäβig als Marker der Hyperglykämie im Rahmen der Überwachung des Gleichgewichts von Diabetes eingesetzt wird, auswerten. Die Forschungsarbeiten der letzten 20 Jahre zeigen, dass die glykierten Proteine, die auch als Fortgeschrittene Glykierungsendprodukte oder AGEs (Advanced Glycosylation End products) bezeichnet werden, eine wichtige Rolle bei dem Determinismus der Zell- und Gewebeschäden von Diabetes, Gefäβalterung und Niereninsuffizienz spielen. Nahrungsergänzungsmittel, insbesondere auf der Basis von Carnosin, können helfen, diesem Phänomen vorzubeugen.

Biochemie der Glykierung

Es handelt sich um eine Chemieklasse für sich, die sich aus der Fixierung eines reduzierenden Zuckers (Glukose oder Fruktose) oder eines Aldehyds auf die Aminosäurerückstände des Proteins, hauptsächlich das Lysin und die N-terminale Aminofunktion (das NH2-Radikal), ergibt. Diese Reaktion, sehr abhängig von der Zeit der Exposition gegenüber dem Zucker und der Konzentration der Glukose im Blut, läuft ohne enzymatische Teilnahme ab und bildet ein Produkt, das Schiff-Base heiβt.

Nach dieser ersten Etappe findet häufig eine molekurale Umstrukturierung statt, die als Amadori-Umlagerung bezeichnet wird. Es handelt sich entweder um eine Veränderung der räumlichen Anordnung der Atome (Isomerisierung) der Schiff-Base oder um eine Fixierung auf die Aminofunktion eines Proteins eines Zuckers, der durch Radikalreaktion oxidiert wurde. Diese Umlagerung ist durch chemische Hydrolyse umkehrbar. Der Wert der Bildung dieser Amadori-Produkte ist proportional zu der Konzentration an Zucker.

Dieser Umlagerung folgt eine komplexere Reaktion, die als Mailllardreaktion bezeichnet wird. Sie führt zu der Bildung von AGEs, besser bekannt unter dem Begriff Maillard-Produkte, im Gedenken an den Entdecker dieser Verbindungen. Der Prozentsatz der Bildung dieser Verbindungen ist unabhängig von der Zuckerkonzentration des Milieus, hängt aber von der Dauer der Hyperglykämie (dem Überschuss an Zucker) und dem Wert des Turnovers der Proteine ab.

Während die ersten beiden Stadien sich auf einem Plateau stabilisieren und gemäβ dem Glykämiewert umgekehrt werden können, ist das Dritte unumkehrbar und schreitet unabhängig von dem Wert der Glykämie fort. Es erzeugt reaktive Verbindungen, die für das Altern der Gewebe verantwortlich sind. So hat Lyons die positiven Effekte, nach vier Monaten einer besseren Blutzuckerkontrolle, auf die vorzeitigen Glykierungsprodukte des Kollagens der Haut gezeigt, aber die Abwesenheit der Umkehrbarkeit auf die Endprodukte der Glykierung. Auβerdem können die so gebildeten Produkte weder zerstört noch von der Zelle freigesetzt werden. Unsere Zellen sind in der Tat mit einem kleinen Organ ausgestattet, das als Proteasom bezeichnet wird und die Proteine zerstört, indem es sie in zahlreiche kleine Peptide mit 9 bis 12 ungefährlichen Aminosäuren zerschneidet. Aber das Proteasom kann die glykierten Proteine nicht zerstören. Diese Produkte häufen sich also in der Zelle an, ohne dass diese sich ihrer entledigen kann. Nach und nach haben diese Substanzen eine Störung des Stoffwechsels zur Folge und verursachen schlieβlich ihren Tod. Diese Produkte sind aromatische Verbindungen, mit einer braunen Pigmentierung gefärbt, fluoreszierend und antigen.

Die Glykierung, ein kulinarisches Phänomen

Die Reaktionsgeschwindigkeit ist umso höher, je mehr sich die Temperatur und die Menge der gebildeten Amadori-Produkte erhöht. Bei dem Erhitzen von Nahrungsmitteln bei einer hohen Temperatur (> 100°C, aber insbesondere > 180°C), beim Kochen im Herd oder in der Pfanne, spricht man von dem Strecker-Abbau. Das ist eine autokatalytische Zerstörung von glykierten Proteinen, die zu Maillard-Produkten führen, die dem Nahrungsmittel den gebräunten oder goldfarbenen Aspekt verleihen. Die braunen Stellen sollten nicht verzehrt werden, da sie den Organismus verschmutzen, der sich ihrer genauso wenig entledigen kann, wie er auch nicht die verheerenden Folgen des Tabaks eliminieren kann. Der Verzehr eines gut durchgegrillten Steaks entspricht hinsichtlich der Toxizität praktisch dem Konsum von 1.000 Zigaretten. Es ist folglich nicht erstaunlich, dass die Häufigkeit von Krebs des Verdauungssystems in Korrelation mit der von dem Konsum von gegrilltem Fleisch gebracht wird. Das gegrillte Gemüse ist weniger toxisch, sollte aber dennoch vermieden werden.

Die Folgen der Glykierung

Die Folgen der Glykierung von Proteinen sind zahlreich. Wenn die Proteine glykiert sind, verlieren sie einige ihrer Eigenschaften. Diese Veränderung hat wichtige Folgen auf den Stoffwechsel und die Zellfunktionen. Die zirkulierenden Plasmaproteine können glykiert werden. Die Glykierung betrifft insbesondere das Albumin, das Insulin und die Immunglobuline.

Die Glykierung stört die enzymatischen Aktivitäten entweder durch das Vorhandensein eines Rückstandes von glykiertem Lysin in der Nachbarschaft des aktiven Zentrums des Enzyms oder durch die strukturelle Veränderung, die mit der Retikulation assoziiert ist. Die hauptsächlich betroffenen Enzyme sind das antioxidative Enzym plasmatische Kupfer/Zink-Superoxid-Dismutase (SOD) und ein Entgiftungsenzym von Alkohol, die hepatische Alkohol-Dehydrogenase. Die Glykierung beeinträchtigt die Verbindung der Regulationsmoleküle, wie das 2,3-Bisphosphoglycerat (DPG) auf das Hämoglobin und das Heparin auf das Antithrombin III (Blutgerinnungskaskade). Die Supplementation mit Vitamin B6 scheint die Probleme der Affinität des Hämoglobins für den Sauerstoff zu korrigieren, indem es sich der Glykierung des Hämoglobins widersetzt. Das glykierte Hämoglobin HbA1c repräsentiert 4,2% des Gesamthämoglobins beim gesunden Menschen und 7,5% beim Diabetiker.

Die Glykierung bildet Aggregate zwischen den Proteinen: Ein erster Mechanismus ist die Exposition und die Oxidation der Sulfhydrylgruppen SH in Disulfidbrücken. Der andere ist die Bildung von kovalenten Bindungen zwischen den Glykierungsendprodukten. Das nimmt an dem Überschuss der vaskulären Permeabilität und der Opakifikation der Linse teil. Ein dritter Weg ist das kovalente Einfangen der Plasmaproteine im Bereich der reaktiven Gruppierungen, die durch die Glykierung erzeugt werden, was die Ablagerungen von Albumin, Immunglobulin G (IgG) und Ergänzung und Lipoproteinen LDL in den Arterienwänden begünstigt.

Die Glykierung der Proteine der Gefäβwände lässt sie einen Teil ihrer mechanischen Eigenschaften verlieren und macht sie resistent gegenüber den Enzymen, die für die Umgestaltung der Wände notwendig sind. Sie trägt so zu der Irreversibilität der Verdickung der Arterienwand bei. Sie verringert die Fluidität der Membranen und reduziert die Empfindlichkeit gegenüber der Proteolyse. Die strukturellen Veränderungen sind der Ursprung der Lecks von Albumin in den Harn (Mikroalbuminurie). Die Veränderungen der Verbindungsbereiche gegenüber den Zellen und die Störungen der Verbindung zwischen den Molekülen begünstigen eine anormale Zellproliferation, indem sie die Adhäsion der Endothelzellen reduzieren. Die Störungen des Fibrinogens und des Fibrins begünstigen die Ablagerungen von Fibrin in den Gefäβen und die Proliferation der glatten Muskelfasern. Die Störungen der Eigenschaften des Elastins, die die Elastizität der groβen Gefäβe verringern, erhöhen die Filtration durch das Karotid und haben einen Fehler der Vasodilatation zur Folge.

Die Glykierung stört die Funktion der Nukleinsäuren (DNA). Ein solches Phänomen wird in den Bruchstellen der Chromosomen beanstandet, eine Beeinträchtigung der Prozesse der Reparatur, der Replikation und der Transkription, des Alterns der Zellen und der Genese der angeborenen Fehlbildungen bei Schwangerschaften von Diabetikern.

Die Glykierung verändert die Immungenität, die, wenn sie für die Amadori-Produkte reduziert wird, im Gegenteil für die Glykierungsendprodukte erhöht zu sein scheint, gegen die die Autoantikörper, insbesondere die IgA, bei den Diabetikern unter Beweis gestellt wurden. Auβerdem beobachtet man eine Reduzierung der Kraft der Antikörper der glykierten Immunglobuline G (IgG).

Die Glykierung ist verantwortlich für Fehler des Erkennens von molekularen Signalen und der Endozytose (Internalisation von Fremdkörpern durch die Zelle). Die Glykierung der Lipoproteine LDL reduziert ihre Bindung durch ihre normalen Rezeptoren. Man beobachtet auch eine Reduzierung der Verbindung der glykierten Lipoproteine HDL und der glykierten Lipopartikel AI (LpAI): daraus ergibt sich eine Senkung des Ausströmens von Cholesterin; in anderen Worten, die Rückkehr des Cholesterins verläuft weniger gut. Im Bereich der Makrophagen ist die Glykierung der LDL und der HDL3 für eine gesteigerte Synthese von Cholesterinestern verantwortlich. Dies alles begünstigt die Hypercholesterinämie. Die glykierten Lipoproteine werden schnell von den Rezeptoren gebunden und sind zelluläre Aktivatoren.

Allgemeine Effekte der Glykierungsprodukte

Im Bereich der Makrophage, der Endothelzellen, der glatten Muskelfasern und der Fibroblasten (Faserzellen) gibt es einen spezifischen Rezeptor der Fortgeschrittenen Glykierungsendprodukte (AGEs), den man als RAGE (Receptor of Advanced Glycosylation End products) bezeichnet. Er unterscheidet sich von den Scavenger-Rezeptoren (die die oxidierten LDL einfangen). Seine Expression wird durch das Insulin gehemmt und durch den TNF (Tumor Necrosis Factor) erhöht. Die Bindung der AGEs an den Rezeptor RAGE der Zellen führt zu sogenannten “aktiven” Zellzuständen: sie ruft die Bildung von freien Radikalen hervor, äuβerst wirkungsvolle Oxidantien, die für sehr zahlreiche schädliche Effekte verantwortlich sind; sie stimuliert die Expression der Adhäsionsmoleküle und sperrt eine procoagulante Aktivität; sie induziert die Sekretion der extrazellulären Botenstoffe, insbesondere der Zytokine (TNF-alpha, Interleukin 1, Interferon) und der Wachstumsfaktoren (PDGF, IGF-1, VEGF); Die überhöhte Sekretion des vaskulären Wachstumsfaktors, der VEGF (Vascular Endothelium Groth Factor), wird übrigens als verantwortlich für die diabetische Retinopathie betrachtet. Alle diese Botenstoffe können nicht nur der Ausgangspunkt einer Entzündungsreaktion, sondern auch einer vaskulären und neuronalen Verschlechterung sein.

DIE PRODUKTE, DIE DER BILDUNG VON AGES VORBEUGEN

Es scheint klar zu sein, dass die Pathogenizität der Glykierung von Proteinen auf die Glykierungsendprodukte zurückzuführen ist. Die pharmakologischen und ernährungsbedingten Interventionen müssen sich folglich vorab in Stellung bringen und die reaktiven Stätten im Bereich der Amadori-Produkte blockieren.

Das Aminoguanidin
Das Aminoguanidin ist eine pharmazeutische Substanz, die aus dem Guanidin gewonnen wird, das seit ungefähr zehn Jahren vertrieben wird. Es bindet sich an die frühen Produkte der Glykierung, indem es eine areaktive Verbindung, die untauglich für die Retikulation ist, bildet. Das Aminoguanidin beugt im Bereich der Netzhaut der Bildung von AGEs in den Mikrogefäβen und der Bildung von Mikroaneurysmen vor und hemmt die Entwicklung der diabetischen Retinopathie. Im Bereich der Niere beugt es der Bildung von AGEs in den Glomeruli vor und reduziert die Ausscheidung von Albumin beim Diabetiker um 90%. Im Bereich der Neuronen beugt es dem Auftreten der diabetischen Neuropathie vor, indem es der Reduzierung der Konduktionsgeschwindigkeit des Blutflusses vorbeugt, indem es das Ausmaβ des Wirkungspotenzials dieses Einstroms normalisiert und indem es den Blutfluss, der an den peripheren Nerven ankommt, normalisiert. Schlieβlich verbessert das Aminoguanidin die Elastizität der Arterien.

Das Carnosin
Das Carnosin (oder L-Carnosin) ist seit mehr als einem Jahrhundert bekannt. Seine Eigenschaften zur Prävention des Alterns wurden kürzlich unter Beweis gestellt. Das Carnosin ist das Dipeptid Beta-Alanyl-L-Histidin (Verbindung aus zwei Aminosäuren). Es ist ein natürliches Molekül, das man im Skelettmuskel und im Gehirn findet. Es bildet sich unter der Wirkung der Carnosin-Synthetase, die eine Brücke zwischen den beiden Aminosäuren Alanin und Histidin realisiert. Seine Konzentration in den Geweben stammt aus dem Gleichgewicht zwischen seiner Synthese durch die Carnosin-Synthetase und seiner Inaktivierung durch die Carnosinase. Hohe Carnosinwerte sind in den Zellen mit langer Lebensdauer vorhanden (wie die Neuronen). Die Konzentration des Carnosins in den Muskeln wird positiv mit der Langlebigkeit in Korrelation gebracht, was aus ihm einen potenziellen Biomarker des Alterns macht. Es ist erhöht in den Muskeln, die sich aktiv zusammenziehen und niedrig in bestimmten Fällen von Muskelkrankheiten, wie die Muskeldystrophie Typ Duchenne. Seine Konzentration in den Muskeln nimmt mit zunehmendem Alter ab, was stark zugunsten einer Supplementation mit Carnosin während des Alterungsprozesses spricht.

Sein wichtigster Effekt ist die Verringerung der Glykierung. Das Carnosin reagiert mit den Zuckern wie der Glukose, der Galaktose und dem Dihydroxyaceton, um das glykierte Carnosin zu bilden. Von diesen drei Zuckern ist das Dihyroxyaceton das reaktivste. Das Carnosin reagiert mit dem Dihydroxyaceton schneller als mit dem Lysin, was suggerieren lässt, dass dieses Dipeptid in Konkurrenz mit den anderen Quellen von Aminosäuren für die Glykierung steht. Auβerdem setzt das Carnosin die glykierten Proteine durch das Dihydroxyaceton auβer Betrieb. So ermöglicht es das Carnosin, die Glykierung der Proteine und die Bildung von AGEs zu reduzieren. Diese Ergebnisse wurden mit hohen Carnosinwerten gezeigt, in der gleichen Gröβenordnung wie die Konzentration von Zucker oder Aminosäuren in dem Bereich. Das Carnosin verbessert die Erkennung der AGEs durch ihren Makrophagen-Rezeptor. Die Konzentration an Carnosin, die erforderlich ist, um die Glykierung zu hemmen, hängt von dem Zuckerwert ab. Wenn das Carnosin vorhanden ist, realisiert sich die Bildung von Lipofuszin (ein fluoreszierendes und oxidativ abgebautes Pigment, das mit dem Alter assoziiert ist) nicht auf Kosten eines Proteins, sondern durch die Opferung von Carnosin. Das Carnosin ist ein Antioxidans, das die Zellmembran schützt und stabilisiert, genauso wie das Vitamin E. Die Supplementation mit Carnosin erhöht übrigens den Wert des Vitamin E. Das Carnosin würde nicht nur bei der Prävention, sondern auch als Therapie wirksam sein. Das Malondialdehyd (MDA), ein Endprodukt der Lipoperoxidation, das äuβerst reaktiv ist, wird durch das Carnosin blockiert. Durch die Inaktivierung des MDA, opfert es sich, um die Aminosäuren der Muskelproteine zu schützen. Das so gebildete Lipofuszin ist im Allgemeinen inaktiv. Hohe Werte von freien Radikalen und Giftstoffen konnten durch die Supplementation mit Carnosin inaktiv gemacht werden. Die mit dem Lysin und Arginin gewonnenen Glykierungsprodukte sind mutagen (Promotoren von Krebs), während die, die mit dem Histidin und dem Carnosin erzielt werden, es nicht sind. Das glykierte Carnosin ist frei von Toxizität für den Organismus, der fähig ist, es zu eliminieren.

In Fällen von Katarakten bei Tieren war die Konzentration an Carnosin in der Linse reduziert. Die Verringerung der Konzentration an Carnosin wurde in Korrelation mit dem Schweregrad des Kataraktes gebracht. Kaninchen, die eine cholesterinreiche Diät gehalten haben, waren vor der Bildung von atheromatöser Plaque und Katarakt geschützt, wenn man ihnen ein Ergänzungsprodukt mit Carnosin verabreicht hat. Die Einnahme dieses Nahrungsergänzungsmittels von diabetischen Ratten und Hunden hat die Bildung von Katarakt reduziert. Die Aktivität des Carnosins wurde als gleichwertig mit der von Aminoguanidin, das wir vorhergehend gesehen haben, gezeigt.

Das Carnosin spielt eine Rolle bei der Neurotransmission. Es ist ein Chelator von ionischen Verbindungen von Metallen, der die enzymatische Aktivität moduliert. Es besitzt antineoplastische Eigenschaften, was aus ihm ein potenziell positiv wirkendes Agens für die Prävention von Krebs macht. Es stimuliert den Reifungsprozess der immunkompetenten Zellen und reduziert die Inflammation. Es begünstigt die Wundheilung und schützt vor Schäden durch Strahlung. In einer in vitro Studie verlängert das Carnosin die Lebensdauer von Fibroblasten der Haut und revitalisiert die im Alter fortgeschrittenen Zellen, die eine mit dem Alter eingeschränktere Fähigkeit der Proliferation besitzen. Seine potenziellen Applikationen sind die Behandlung von Verbrennungen und sekundären Wundheilungen nach einem chirurgischen Eingriff, insbesondere beim älteren Menschen. Es reduziert die Bildung von Magengeschwüren (insbesondere, wenn das Geschwür mit Stress assoziiert ist) und beugt gleichzeitig der Bildung des Geschwürs vor und hilft ihm bei der Wundheilung. Die Behandlung mit Carnosin reduziert die Zellschäden, die durch das Protein Beta-Amyloid induziert werden oder reduziert sie, indem es gleichzeitig die AGEs und das Protein Beta-Amyloid selbst blockiert und auβer Betrieb setzt, was aus ihm einen Beschützer vor Alzheimer macht.

In einer Vorstudie hat die tägliche Einnahme von Carnosin von 20 gesunden, freiwilligen Versuchspersonen, über einen Zeitraum von 1 bis 4 Monaten, keine Nebenwirkung zur Folge gehabt; im Gegenteil, die Hälfte der Versuchspersonen hat eine Verbesserung des Erscheinungsbildes des Gesichtes, der Muskelresistenz oder des Wohlbefindens im Allgemeinen, ja sogar für Einige des Schlafes und der Libido festgestellt. Diese positiven Auswirkungen sind in einem kurzen Zeitraum eingetreten, während die erwarteten Effekte der Prävention des Alterns es nur bei einer langfristigen Supplementation werden.

Schlussfolgerung

Die Glykierung ist ein ubiquitäres Phänomen, das am Alterungsprozess teilnimmt. Die Maillard-Produkte oder die, die aus der Glykierung stammen, haben auch an der Entwicklung von mehreren Krankheiten, wie dem Katarakt, teil. Sie sind für die Komplikationen des Diabetes, hauptsächlich die Mikroangiopathien und die Nephropathie, verantwortlich.

Heutzutage, auβer wenn man gut das Gleichgewicht des Blutzuckers langfristig beherrscht und den Konsum von gebräunten Produkten maximal reduziert, sind die einzigen Substanzen, die es uns ermöglichen, wirksam gegen die schädlichen Effekte der AGEs zu kämpfen, das Aminoguanidin, ein chemischer Inhibitor der Glykierung, gut dokumentiert, und das Carnosin, ein natürliches, atoxisches Molekül, das seit mehr als einem Jahrhundert bekannt ist. In seinen Effekten ist das Carnosin genauso wirkungsvoll wie das Aminoguanidin. Es greift auch im Bereich der ersten Etappen des Glykierungsprozesses ein, um unschädliche Produkte zu bilden, die schnell ausgeschieden werden. Das Carnosin stellt ein neues Molekül im Kampf gegen das Altern da und insbesondere eine Behandlung der degenerativen Erkrankungen, besonders für die Patientengruppen wie die Diabetiker, die eine Beschleunigung der degenerativen Prozesse darstellen. Auβerdem scheint es interessant als Hilfe bei der Behandlung von Geschwüren und Wunden zu sein.

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Literaturverzeichnis

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TRIGG Tim. Carnosine - Novel strategies to prevent the formation of Advanced Glycation End Productis using Carnosine and Carnosine Stabilizers. http://www.peptech.com/ncs-carn.htm